Het Coronavirus, leptine en resveratrol: hoe werkt het?
Peter van der Voort, hoofd ICU in het UMC Groningen, vertelde enkele maanden geleden in het televisieprogramma Jinek over het coronavirus en de complicaties die optreden bij een specifieke groep patiënten, namelijk de patiënten met overgewicht, adipositas, obesitas en diabetes type 2. Deze groepen zijn zwaar oververtegenwoordigd op de ICU. De link tussen deze onderliggende aandoeningen en de complicaties bij COVID-19 is onder meer te vinden in het hormoon leptine.
Coronavirus en leptine
Hoe komt het dat, zoals Peter van der Voort stelde, tot wel 90% van zijn ICU-patiënten één van de genoemde onderliggende aandoeningen heeft? Patiënten met deze aandoeningen zijn extra kwetsbaar voor SARS-CoV-2 en COVID-19. Een van de redenen daarvoor is de gemeenschappelijke deler van deze aandoeningen, namelijk de hoeveelheid vetweefsel, met name visceraal vet (buikvet).
Het is inmiddels duidelijk dat het coronavirus ons lichaam binnendringt via de angiotensine converterend enzym (ACE) 2-receptoren [1,2]. Vetweefsel beschikt over veel van deze receptoren [3]; hoe meer vetweefsel, hoe groter de kans dat het virus aanhaakt op zo’n receptor en hoe gemakkelijker het zich in het lichaam kan vermenigvuldigen en verspreiden.
Vetweefsel produceert steeds het hormoon leptine, dat onder meer honger en verzadiging reguleert. Als de hoeveelheid vetweefsel toeneemt, stijgt ook de hoeveelheid leptine in de bloedbaan, een situatie die ook wel hyperleptinemie wordt genoemd. Deze hyperleptinemie zorgt er in ieder geval bij obese individuen voor dat ze vatbaarder zijn voor virale infecties [4,5]. Leptine is daarnaast waarschijnlijk een activator en modulator van het NLRP3-inflammasoom waardoor mensen met een hyperleptinemie een sterkere ontstekingsreactie vertonen [6]. We schreven al eerder over het NLRP3-inflammasoom in ons artikel over de mogelijke rol van melatonine in COVID-19.
Het coronavirus blijkt bovendien de leptinesignalering te remmen om op die manier de leptinewaarden in het bloed hoog te houden en dus sneller te kunnen vermenigvuldigen of repliceren [2]. Mensen met verhoogde leptinewaarden en reeds bestaande leptineresistentie, zoals het geval is bij obesitas en diabetes, kunnen daardoor gevoeliger zijn voor snelle vermenigvuldiging van het virus. De verhoogde kans dat het virus cellen binnendringt en de verhoogde vermenigvuldigingssnelheid kunnen een verklaring zijn voor het feit dat het virus méér patiënten treft met aandoeningen die een verhoogde aanmaak van leptine en/of leptineresistentie als onderliggend werkingsmechanisme hebben.
Trombose
Een complicatie die kan optreden bij deze groep patiënten met hyperleptinemie als gevolg van COVID-19 is trombose. Ook trombose kent namelijk een verband met leptine. Hyperleptinemie correleert niet alleen met overgewicht, maar ook met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten [7]. Experimentele studies bij muizen hebben aangetoond dat een verstoorde werking van leptine en zijn receptor zowel arteriële als veneuze trombose bevordert. Leptine bindt aan en activeert bloedplaatjes, waardoor aggregatie (samenklontering) wordt versterkt. Leptine vergroot de expressie van stollingseiwitten in vasculaire en inflammatoire cellen.
Bij hyperleptinemische zwaarlijvige mensen is het vermogen van leptine om vasculaire voorlopercellen naar de plaats van het vaatletsel te brengen, en dus hun capaciteit om bloedvaten te herstellen, verminderd. Leptine bevordert dus de vorming van bloedklonters en beïnvloedt verschillende mechanismen zoals hemostase, coagulatie en vaatwandintegriteit [7](Schäfer 2014). Deze door leptine veroorzaakte effecten kunnen predisponeren iemand gevoelig maken voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten [8].
Een andere risicofactor voor trombose is hoge Plasminogeen-Activatorinhibitor (PAI)-1-waarden [9].
PAI-1, gecodeerd door het SERPINE1- gen, is de belangrijkste remmer van de afbraak van bloedstolsels, een proces dat fibrinolyse wordt genoemd. PAI-1 remt deze fibrinolyse door weefselplasminogeenactivator en urokinase te remmen. Remming van de afbraakactivatoren kan ervoor zorgen dat stolsels minder goed worden afgebroken en dus in de bloedbaan aanwezig kunnen blijven.
Vetcellen zijn de grootste producenten van PAI-1 waardoor overgewichtige mensen met overgewicht die met veel en grote vetcellen hebben vaak verhoogde PAI-1-waarden hebben [9]. Deze hoge PAI-1-waarden zijn geassocieerd met ontwikkeling van hartinfarct en zijn een risicofactor voor trombose en atheromatose (plaquevorming). Verhoogde waarden van PAI-1 zijn eveneens een consistente bevinding bij een acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), een belangrijke complicatie bij COVID-19 [10]. Mensen met reeds verhoogde PAI-1-waarden lopen dus mogelijk een hoger risico op zowel trombotische complicaties als ARDS bij COVID-19.
Diagnostiseringe van verhoogde leptinewaarden en leptineresistentie
Bij de eerdergenoemde aandoeningen spelen verhoogde leptinewaarden en leptineresistentie vrijwel altijd een rol. Het komt echter ook voor zónder dat er sprake is van zichtbaar overgewicht. Een verhoogde hoeveelheid visceraal vet en ook sarcopene obesitas is vaak niet op het eerste oog te zien. Leptine informeert onder normale omstandigheden de hypothalamus over de hoeveelheid opgeslagen energie (vet) in het lichaam, wat leidt tot een verzadigingsgevoel tussen de maaltijden en regulatie van de energiehomeostase [11].
Leptine is ook verantwoordelijk voor de neuro-endocrinologische aansturing van de voortplantingsorganen en geeft op die manier ‘toestemming’ om zich voort te planten [11]. Vervolgens kan een verstoorde leptinehuishouding leiden tot depressieve gevoelens [12]. Problemen met de leptinehuishouding zijn bijgevolg gerelateerd aan een verlies van verzadiging tussen maaltijden (hoge maaltijdfrequentie), stemmingsstoornissen en verstoringen gerelateerd aan de voortplanting.
Symptomen van leptineresistentie kunnen zijn:
• Hoge maaltijdfrequentie, ontbreken van verzadigingsgevoel
• Premenstrueel syndroom
• Verlies van libido en andere symptomen gerelateerd aan seksuele interactie
• Onvruchtbaarheid
• Lage schildklierhormoonfunctie
• Gebrek aan koorts
• Lage energieniveaus
• Prikkelbaarheid, stemmingswisselingen en depressie
• Veel stress
• Geen zin om te bewegen
• Koolhydraatbehoefte, in het bijzonder ‘s nachts
• Grote trek en overeten
• Hoog triglyceridengehalte en hoog cholesterolgehalte
• Hoog bloedsuikergehalte
• Vermoeidheid
• Slapeloosheid
Leptineresistentie kan aan de hand van voornoemde symptomen worden vastgesteld, maar ook met diagnostische tests, aan de hand van:
• Verhoogde verhouding tussen nuchter glucose en leptine in het bloed
• De verhouding tussen insuline en leptine: leptine correleert met insulineresistentie. Als insulineresistentie verbetert, vermindert de hoeveelheid leptine [13] (Wang 2013).
• HOMA-IR-index: hoewel dit een maatstaf is voor insulineresistentie, kan dit ook worden ingezet als indicatie voor leptineresistentie, gelet op de samenhang tussen deze werkingsmechanismen.
Resveratrol en leptine
Resveratrol verhindert leptinesecretie [14,15] en leptinetranscriptie [16]. Dit effect wordt waarschijnlijk veroorzaakt door metabole veranderingen in vetcellen die leiden tot ATP-verlaging in de vetcellen zelf [17]. Als gevolg daarvan zal de vetcel minder leptine produceren; het signaal dat er voldoende energie voorhanden is wordt zwakker. Resveratrol en enkele resveratrolmetabolieten verlagen inderdaad leptine-mRNA-waarden [18]. mRNA, messenger-RNA is een vorm van RNA (ribonucleïnezuur) dat DNA-transcriptie en translatie met elkaar verbindt. Als mRNA laag is, betekent dit dat de transcriptie en translatie van het leptinegen, en daarmee de productie van leptine, lager is.
Vervolgens kan resveratrol leptine waarschijnlijk over de bloed-hersenbarrière helpen [19]. Op die manier kunnen de hersenen het signaal van de vetcellen beter en sneller waarnemen. De hersenen worden zo weer leptinegevoelig en worden beschermd tegen ontsteking.
Samengevat kan resveratrol leiden tot een verminderde leptineproductie door de vetcellen en een betere leptinegevoeligheid van de hersenen. Deze verbeterde leptinehuishouding kan ervoor zorgen dat het risico op ernstige COVID-19 en complicaties zoals trombose daalt.
Daarnaast remt resveratrol de enzymen COX-1 en COX-2 [20,21]. COX-1 en COX-2 zijn enzymen die een invloed hebben op de productie van prostaglandinen. Prostaglandinen spelen een rol in de bloedvathomeostase. Een disbalans kan leiden tot de vorming van bloedstolsels en zodoende tot trombose [22].
COX-1-remming heeft een cardioprotectief effect, belangrijk in de preventie van trombose, terwijl COX-2 remming een ontstekingsremmend effect heeft [20,21]. Door de remming van COX-1 en COX-2 verbetert resveratrol dan ook de inflammatoire en trombotische status van mensen met hart- en vaatziekten [23].
Resveratrol
heeft bovendien nog een breed scala aan positieve eigenschappen zoals het remmen van oxidatieve stress, het remmen van ontstekingen en de regulatie van adipokinen. We verwijzen voor deze en andere functies naar onze monografie resveratrol .
Kennis in de praktijk
Er lijkt een verband te zijn tussen een ernstiger verloop van COVID-19 en verhoogde leptineproductie. Verhoogde leptineproductie kan samenhangen met leptineresistentie. Het is goed om daarop alert te zijn bij uw cliënten, omdat cliënten met leptineresistentie waarschijnlijk een groter risico lopen op besmetting met SARS-CoV-2 en een ernstiger verloop van COVID-19.
Resveratrol zou, naast het verlagen van leptineniveaus en verminderen van het risico op trombose, op verschillende manieren kunnen bijdragen aan vermindering van de ernst van de infectie.
Voor mensen zonder verhoogde leptinewaarden en zonder leptineresistentie is het niet nodig om resveratrol preventief in te nemen. Voor hen geldt dat de inname van extra resveratrol interessant wordt als zij met het coronavirus zijn geïnfecteerd. De mogelijk effectieve dosering is dan kortdurend tot enkele grammen per dag; bij mensen is geen toxiciteit vastgesteld bij gebruik van resveratrol in hoeveelheden van 4000 mg per dag gedurende 2 weken.
Voor mensen mét verhoogde leptinewaarden en mét leptineresistentie, bijvoorbeeld bij aandoeningen als overgewicht, adipositas, obesitas en diabetes type 2, is preventief slikken van resveratrol wel zinvol. In een aantal studies naar toepassing van resveratrol bij diabetes zijn doseringen van 150 tot 1000 mg per dag gebruikt gedurende 1 tot 3 maanden [24]. In studies naar obesitas zijn doseringen gebruikt van 8 tot 3000 mg per dag waarbij doseringen van minder dan 500 mg per dag, gedurende 3 maanden of langer, het meest effectief zouden zijn [25].
Lopen mensen mét verhoogde leptinewaarden en leptineresistentie een infectie met SARS-CoV-2 op, dan kan de dosering worden verhoogd naar de hiervoor genoemde kortdurende hoge dosering van enkele grammen per dag.
Bij deze laatste groep dient preventie overigens niet alleen te bestaan uit het innemen van resveratrol, maar is uit een leefstijlaanpassing. Dit is dé factor die het verschil maakt. Aanpassing van voeding en met name reductie van koolhydraatinname tot ketogene niveaus (20 tot max 50 gram per dag) en reductie van totale calorie-inname, gecombineerd met intermitterend vasten, meer en vooral ook nuchter bewegen, kunnen een groot verschil maken in de insuline- en leptinehuishouding en daarmee mogelijk ook in het verloop van COVID-19. Wees bij toepassing van voedingssupplementen altijd alert op mogelijke interacties met geneesmiddelen. Voor meer informatie over interacties, verwijzen we u naar onze monografie:
Referenties
1. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur J Intern Med. 2020 Apr;S0953620520301515.
2. Heialy SA, Hachim M, Senok A, Tayoun AA, Hamoudi R, Alsheikh-Ali A, et al. Regulation of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in obesity: implications for COVID-19. 2020 Apr 18 [cited 2020 May 4]; Available from: http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.04.17.046938
3. Li M-Y, Li L, Zhang Y, Wang X-S. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty. 2020 Apr 28;9(1):45.
4. Honce R, Schultz-Cherry S. Impact of Obesity on Influenza A Virus Pathogenesis, Immune Response, and Evolution. Front Immunol. 2019 May 10;10:1071.
5. Luzi L, Radaelli MG. Influenza and obesity: its odd relationship and the lessons for COVID-19 pandemic. Acta Diabetol. 2020 Apr 5;1–6.
6. Fu S, Liu L, Han L, Yu Y. Leptin promotes IL-18 secretion by activating the NLRP3 inflammasome in RAW 264.7 cells. Molecular Medicine Reports. 2017 Dec;16(6):9770–6.
7. Schäfer K, Konstantinides S. Mechanisms linking leptin to arterial and venous thrombosis: potential pharmacological targets. Curr Pharm Des. 2014;20(4):635–40.
8. Katsiki N, Mikhailidis DP, Banach M. Leptin, cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. Acta Pharmacol Sin. 2018 Jul;39(7):1176–88.
9. Skurk T, Hauner H. Obesity and impaired fibrinolysis: role of adipose production of plasminogen activator inhibitor-1. Int J Obes. 2004 Nov;28(11):1357–64.
10. Whyte CS, Morrow GB, Mitchell JL, Chowdary P, Mutch NJ. Fibrinolytic abnormalities in acute respiratory distress syndrome (ARDS) and versatility of thrombolytic drugs to treat COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 Jul;18(7):1548–55.
11. Odle AK, Akhter N, Syed MM, Allensworth-James ML, Beneš H, Melgar Castillo AI, et al. Leptin Regulation of Gonadotrope Gonadotropin-Releasing Hormone Receptors As a Metabolic Checkpoint and Gateway to Reproductive Competence. Front Endocrinol. 2018 Jan 5;8:367.
12. Morris AA, Ahmed Y, Stoyanova N, Hooper WC, De Staerke C, Gibbons G, et al. The Association Between Depression and Leptin Is Mediated by Adiposity. Psychosomatic Medicine. 2012 Jun;74(5):483–8.
13. Wang T-N, Chang W-T, Chiu Y-W, Lee C-Y, Lin K-D, Cheng YY, et al. Relationships between changes in leptin and insulin resistance levels in obese individuals following weight loss. The Kaohsiung Journal of Medical Sciences. 2013 Aug 1;29(8):436–43.
14. Franco J, Lisboa P, da Silva Lima N, Peixoto-Silva N, Maia L, Oliveira E, et al. Resveratrol Prevents Hyperleptinemia and Central Leptin Resistance in Adult Rats Programmed by Early Weaning. Horm Metab Res. 2014 Jun 23;46(10):728–35.
15. Szkudelska K, Szkudelski T. Resveratrol, obesity and diabetes. Eur J Pharmacol. 2010;635(1–3):1–8.
16. Ardid-Ruiz A, Ibars M, Mena P, Del Rio D, Muguerza B, Bladé C, et al. Potential Involvement of Peripheral Leptin/STAT3 Signaling in the Effects of Resveratrol and Its Metabolites on Reducing Body Fat Accumulation. Nutrients. 2018 Nov 14;10(11):1757.
17. Szkudelska K, Nogowski L, Szkudelski T. The inhibitory effect of resveratrol on leptin secretion from rat adipocytes. European Journal of Clinical Investigation. 2009 Oct;39(10):899–905.
18. Eseberri I, Lasa A, Churruca I, Portillo MP. Resveratrol metabolites modify adipokine expression and secretion in 3T3-L1 pre-adipocytes and mature adipocytes. PLoS ONE. 2013;8(5):e63918.
19. Ardid-Ruiz A, Harazin A, Barna L, Walter FR, Bladé C, Suárez M, et al. The effects of Vitis vinifera L. phenolic compounds on a blood-brain barrier culture model: Expression of leptin receptors and protection against cytokine-induced damage. Journal of Ethnopharmacology. 2020 Jan 30;247:112253.
20. Szewczuk LM, Forti L, Stivala LA, Penning TM. Resveratrol is a Peroxidase-mediated Inactivator of COX-1 but Not COX-2: A MECHANISTIC APPROACH TO THE DESIGN OF COX-1 SELECTIVE AGENTS. J Biol Chem. 2004 May 21;279(21):22727–37.
21. Subbaramaiah K, Chung WJ, Michaluart P, Telang N, Tanabe T, Inoue H, et al. Resveratrol Inhibits Cyclooxygenase-2 Transcription and Activity in Phorbol Ester-treated Human Mammary Epithelial Cells. J Biol Chem. 1998 Aug 21;273(34):21875–82.
22. Bing RJ, Lomnicka M. Why do cyclo-oxygenase-2 inhibitors cause cardiovascular events? Journal of the American College of Cardiology. 2002 Feb;39(3):521–2.
23. Tomé-Carneiro J, Gonzálvez M, Larrosa M, Yáñez-Gascón MJ, García-Almagro FJ, Ruiz-Ros JA, et al. One-Year Consumption of a Grape Nutraceutical Containing Resveratrol Improves the Inflammatory and Fibrinolytic Status of Patients in Primary Prevention of Cardiovascular Disease. Am J Cardiol. 2012;
24. Jeyaraman MM, Al-Yousif NSH, Singh Mann A, Dolinsky VW, Rabbani R, Zarychanski R, et al. Resveratrol for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2020 Jan 17 [cited 2021 Sep 30]; Available from: https://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD011919.pub2
25. Mousavi SM, Milajerdi A, Sheikhi A, Kord-Varkaneh H, Feinle-Bisset C, Larijani B, et al. Resveratrol supplementation significantly influences obesity measures: a systematic review and dose–response meta-analysis of randomized controlled trials. Obesity Reviews. 2019 Mar;20(3):487–98.
