Griffonia simplicifolia (5-HTP)

Griffonia simplicifolia is een ongeveer drie meter hoge houtachtige klimstruik die voornamelijk voorkomt in West-Afrikaanse landen, vooral Ghana, Ivoorkust en Togo. Traditioneel hebben de zaden een reputatie als lustopwekkend middel (afrodisiacum), antibioticum en als een middel tegen diarree. De bladeren van deze plant werden gebruikt voor wondgenezing. Huidig inzicht toont aan dat de zaden van nature rijk zijn aan 5-hydroxytryptofaan (5-HTP). 5-HTP bereikt snel de hersenen en wordt daar in serotonine en uiteindelijk in melatonine omgezet. Serotonine is een belangrijke neurotransmitter en de sleutel voor diverse hersenfuncties. Melatonine is het slaaphormoon, vandaar dat Griffonia in de volksmond ook wel slaapmutsjeskruid wordt genoemd.

Een tekort aan serotonine kan (seizoens)depressie veroorzaken, evenals slapeloosheid en nachtmerries bij kinderen, onrust en paniek, obsessief gedrag, en (ongecontroleerde) eetbuien die tot zwaarlijvigheid leiden. Diverse reguliere medicijnen zijn gericht op het verhogen van de beschikbare hoeveelheid serotonine in de hersenen, ofwel via het intensiveren van het gebruik van de beschikbare serotonine (serotonine-heropnameremmers, SSRI’s) ofwel via remming van de afbraak ervan (MAO-remmers).

Griffonia speelt een rol in het functioneren van de hersenen en zenuwen. 5-HTP wordt, als directe serotonine-voorloperstof en, in tegenstelling tot tryptofaan, uitsluitend gebruikt voor de synthese van serotonine. Het wordt efficiënt in de hersenen opgenomen en wordt niet omgezet naar kynurenine en vitamine B3. In tegenstelling tot veel van de genoemde reguliere medicijnen gaat dat vrijwel zonder bijwerkingen. Griffoniazaadextract wordt daarom onder meer gebruikt bij de behandeling van depressie en stemmingswisselingen, slapeloosheid, eetstoornissen, fibromyalgie en chronische hoofdpijn.

Serotonineaanmaak in de hersenen

Serotonine (5-hydroxytryptamine), melatonine, dopamine, noradrenaline en adrenaline zijn de belangrijkste zogenaamde ‘monoamine’ neurotransmitters. De term ‘monoamine’ slaat op het feit dat het lichaam deze neurotransmitters uit één aminozuur kan produceren. Voor serotonine en melatonine is dat L-tryptofaan en voor dopamine, noradrenaline en adrenaline is dat L-fenylalanine (of L-tyrosine). Wellicht juist omdat andere cellen buiten het centraal zenuwstelsel ook serotonine produceren (bijvoorbeeld in de darm of huid), is het handig dat serotonine de bloed-hersenbarrière niet kan passeren. Zo wordt cross-contaminatie vermeden en heeft de hormonale serotonine uit bijvoorbeeld de darm invloed op de serotoninewaarden in de hersenen. Alle serotonine die de hersenen gebruikt, moet dus ter plekke geproduceerd worden uit stoffen die de bloed-hersenbarrière wel vlot passeren. De synthese van serotonine in de hersenen is dan ook volledig afhankelijk van de aanvoer van de serotoninevoorloperstoffen tryptofaan en 5-hydroxytryptofaan (5-HTP) via de bloedbaan [1].

In de hersenen wordt serotonine vooral geproduceerd in bepaalde neuronen, de zogenaamde raphekernen. Deze beïnvloeden hersenfuncties welke samenhangen met aandacht, emotie en motivatie [2]. De axonen in deze raphekernen vertakken zich naar verschillende andere hersencentra, zoals de amygdala (emotionele processen) en de nucleus accumbens (motivatie van bepaald gedrag). Als deze zogenaamde ‘serotonerge’ neuronen geactiveerd worden, scheiden ze serotonine af in deze hersengebieden. De serotonine overbrugt dan de smalle ruimte tussen de beide uiteinden van de neuronen (de synaptische spleet) en bindt zich aan gespecialiseerde neuronen.

De binding van serotonine aan de receptor induceert een serie gebeurtenissen aan de ontvangende kant. Zo worden via zogenaamde ‘second messengersystemen’ verschillende celeigenschappen gestuurd, zoals de elektrische activiteit van de cel of de expressie van bepaalde genen. Door deze mechanismen kan serotonine stemmingen, denkpatronen en ook gedrag beïnvloeden. Na verloop van tijd wordt serotonine weer opgenomen in de zenuwcel waar het signaal vandaan kwam. Zodoende is het effect van serotonine maar tijdelijk. Moderne antidepressiva (serotonine-heropnameremmers (SSRI)), zoals Prozac) verlengen de verblijftijd van serotonine in de synaptische spleet, waardoor het signaal minder snel uitdooft.

Een efficiënte aanmaak van serotonine uit 5-HTP is eveneens van belang voor de aanmaak van het slaaphormoon melatonine in de hypofyse (pijnappelklier). Melatonine is een gemethyleerd product dat middels methyldonoren (folaat, B6, B12 en SAMe) en duisternis wordt omgezet uit serotonine [3, 4]. Melatonine wordt ook wel het slaaphormoon genoemd en speelt een centrale rol binnen het bioritme.

Immuunregulator

Serotonine speelt niet alleen een rol in het CZS, maar ook in de periferie, ofwel de rest van het lichaam. Perifeer serotonine is betrokken bij de regulatie van vasoconstrictie, hartslag, vasculaire tonus, darmmotiliteit, celgroei in lever-, bot- en longslagaders en de ontwikkeling van hart, hersenen en borstklier [5]. Daarnaast zijn een aantal immuunregulerende functies toegeschreven aan serotonine.

Bronnen van perifeer serotonine zijn plasma, monocyten/macrofagen, lymfocyten, vasculaire gladde spiercellen, adipocyten en mestcellen (hoewel men lang dacht dat menselijke mestcellen geen serotonine bevatten) [5].

Samenvattend suggereren onderzoeken (zowel muizenstudies als humaan onderzoek) dat serotonine modulerende effecten uitoefent op de afgifte van cytokinen uit monocyten en macrofagen. Er is bijzonder overtuigend bewijs dat de afgifte van TNF-a door menselijke monocyten wordt geremd door serotonine. In studies zag men eveneens dat de afgifte van de pro-inflammatoire cytokine IL-1ß werd onderdrukt door serotonine [5].

Serotonine onderdrukt daarnaast de genexpressie van T-helpercel 2 (Th2) bij allergisch astma. Dit werkingsmechanisme werd voorlopig enkel gezien in een muizenmodel [6].

Een studie toonde aan dat behandeling met SSRI's het aantal circulerende B-cellen verhoogt. Deze bevindingen tonen aan dat serotonine de adaptieve immuunrespons beïnvloedt. Het doel van de studie was om het effect van een 52 weken durende behandeling met SSRI’s op lymfocytensubgroepen te bepalen. Onder de deelnemers waren eenendertig patiënten en tweeëntwintig gezonde vrijwilligers. Na de behandeling vertoonden patiënten een toename in het aantal NK-cellen en B-cellen, vergeleken met de gezonde vrijwilligers [7, 8].

Stolselvorming

De overgrote meerderheid van de totale perifere serotonine wordt opgeslagen in bloedplaatjes. Bloedplaatjes nemen gemakkelijk plasmaserotonine op dat vrijkomt uit specifieke darmcellen. Serotonine wordt vervolgens afgegeven bij activering van bloedplaatjes in het kader van stolselvorming na acute ontsteking [5].

Neurale transmissie in onder andere de hoestreflex

Humaan onderzoek met acht vrijwilligers concludeerde dat serotonine, omgezet uit de voorloper 5-HTP, een remmende invloed heeft op de menselijke hoestreflex [9].

De zaden van Griffonia simplicifolia zijn van nature rijk aan 5-HTP. Er zijn geen andere voedingsmiddelen die een bron zijn van 5-HTP. De voorloperstof voor de aanmaak van 5-HTP en vervolgens serotonine in het lichaam is het aminozuur tryptofaan. Voedingsmiddelen rijk aan tryptofaan worden hieronder weergegeven in tabel 1.

Bronnen van tryptofaan uit de voeding

Tabel 1 Voedingsbronnen tryptofaan [10, 11]

Enzymen en hun noodzakelijke cofactoren

De omzetting steunt op een reeks bepalende enzymen en hun cofactoren. Tryptofaan wordt omgezet naar 5-HTP door het enzym tryptofaanhydroxylase en de noodzakelijke cofactoren folaat, ijzer, vitamine B3 en de cofactor tetrahydrobiopterine (BH4) [12]. Vervolgens wordt 5-HTP naar serotonine omgezet door middel van het enzym 5-hydroxytryptofaandecarboxylase (ook wel aangeduid als aromatisch L-aminozuur decarboxylase of afgekort tot AAAD), hiervoor zijn de cofactoren magnesium, vitamine B6, zink en vitamine C nodig [13].

 Serotonine kan, nadat het zijn functie heeft vervuld, worden afgebroken tot het metaboliet 5-hydroxyindol-azijnzuur (5HIAA), door middel van het enzym monoamineoxidase (MAO). 5HIAA wordt afgescheiden via de urine en wordt daarom gebruikt als een marker voor de (perifere) synthese van serotonine [14].

Serotonine wordt door middel van het enzym aralkylamine-N-acetyltransferase (AANAT, ook wel serotonine acetylase genoemd) omgezet in acetyl-serotonine (normelatonine). Hiervoor is het substraat serotonine en de cofactor acetyl-CoA nodig. AANAT is het snelheidsbepalende enzym voor de productie van melatonine uit serotonine.

Acetyl-serotonine wordt vervolgens omgezet door Acetylserotonine-O-methyltransferase in melatonine. Hierbij wordt S-adenosyl-methionine (SAMe) gebruikt. De vitamines B6, B12 en folaat zijn belangrijke onderdelen van het SAMe-metabolisme. 

Tryptofaanstofwisseling

Serotoninetekort hangt nauw samen met een moeizame opname en omzetting van L-tryptofaan, de voorloperstof van 5-HTP. Het transport van tryptofaan over de bloed-hersenbarrière is een moeilijk proces. Er is een transportmolecuul voor nodig dat tryptofaan deelt met vijf andere aminozuren (tyrosine, fenylalanine, valine, leucine en isoleucine). Daardoor delft tryptofaan regelmatig het onderspit bij het transport naar de hersenen [16]. Het eten van een eiwitrijke maaltijd bemoeilijkt het transport nog, doordat de inname van de vijf concurrerende aminozuren ook toeneemt. Bovendien is er ook concurrentie in de darm voor opname, dus er wordt zowel minder over de bloed-hersenbarrière getransporteerd, als opgenomen in de darm.

Beweging verlicht deze concurrentie door de opname van vertakte aminozuren als valine, leucine en isoleucine in de spieren te verhogen, waardoor de beschikbaarheid van tryptofaan voor de hersenen toeneemt [17].

De aanvoer van tryptofaan naar de hersenen verbeteren is mogelijk door het eten van een koolhydraatrijke maaltijd. Daarbij wordt een grote hoeveelheid insuline aangemaakt die de meeste van de vijf concurrerende aminozuren uit de bloedbaan verwijdert [18]. Tryptofaan heeft dan het transportmechanisme voor zich alleen, waardoor er meer tryptofaan de hersenen in kan komen. Deze strategie past het lichaam instinctief toe en is bekend bij veel mensen die grote hoeveelheden koolhydraten eten wanneer ze zich onrustig, gespannen of depressief voelen [19].

De hoge insulineniveaus hebben echter ook een keerzijde: de suikers, vetzuren en aminozuren die ze uit het bloed hebben verwijderd, worden in de lichaamsweefsels omgezet in lichaamsvet, wat aanleiding kan zijn voor zwaarlijvigheid. Deze situatie omzeilen kan door het inzetten van 5-HTP, wat voor opname niet hoeft te concurreren met andere aminozuren.

Om tryptofaan in serotonine om te zetten, moet het eerst worden omgezet in 5-HTP. Er zijn veel factoren die deze omzetting kunnen verstoren waardoor een serotoninetekort kan ontstaan. Voorbeelden zijn stress, insulineresistentie, vitamine B6-deficiëntie, hoge cortisolspiegels, onvoldoende magnesium [20] en zelfs het inzetten van hoge doseringen L-tryptofaan (meer dan 2000 mg). Deze factoren blijken een remmende werking te hebben op het enzym tryptofaanhydroxylase, dat de omzetting van tryptofaan naar 5-HTP stimuleert.

Kynurenine stofwisselingsroute

Met name stress stimuleert de omzetting van tryptofaan naar kynurenine en uiteindelijk niacine, een vorm van vitamine B3. Hierdoor kan tryptofaan niet meer worden gebruikt voor de aanmaak van serotonine. De kynurenine stofwisselingsroute wordt ook wel de IDO-route genoemd, naar indoleamine-2,3-dioxygenase, het eerste enzym in de reeks.

Verhoogde serumspiegels van kynurenine remmen het transport van tryptofaan naar de hersenen, waardoor de serotonineniveaus verder dalen. Kynurenine wordt vervolgens omgezet in vitamine B3 en picolinezuur. Het ogenschijnlijke teveel wordt als xanthureenzuur via de urine uitgescheiden [21].

Samenvatting

Gebruik 5-HTP in plaats van tryptofaan. Al met al wordt gemiddeld slechts één procent van het tryptofaan in de voeding omgezet in serotonine [21]. 5-HTP omzeilt de snelheidsbeperkende stap in de serotoninevorming en wordt enkel en alleen gebruikt voor de productie van serotonine. Bovendien wordt 5-HTP goed geabsorbeerd: na inname komt ongeveer 70% in de bloedbaan terecht. De absorptie van 5-HTP vanuit de darm wordt niet geremd door andere aminozuren. Het is daarom ook niet nodig 5-HTP apart van de maaltijd in te nemen, zoals bij tryptofaan wel het geval is. Er is ook geen transportmolecuul nodig om de bloed-hersenbarrière te passeren, waardoor geen competitie kan optreden met andere aminozuren. 5-HTP blijkt zodoende geen moeite te hebben de hersenen te bereiken en wordt daar snel omgezet in serotonine en op zijn beurt naar melatonine [10, 21, 22]. Daarom zijn natuurlijke bronnen met een gestandaardiseerd percentage van 5-HTP een efficiënte therapeutische optie.

Omdat de behoefte en tekorten van 5-HTP niet los kunnen worden gezien van de behoefte en tekorten van de voorloperstof tryptofaan en van serotonine, worden deze drie stoffen samen besproken.

Risicofactoren van een tekort

Aanwezigheid van cofactoren

In de hersenen wordt tryptofaan gemetaboliseerd tot 5-HTP middels het snelheidsbeperkende enzym, tryptofaanhydroxylase 2 (TPH2), dat tetrahydrobiopterine (BH4) en ijzer gebruikt als cofactoren. BH4 aanmaak hangt dan weer af van folaat en de methylatiecyclus. Een goede opname en omzetting van tryptofaan hangt bovendien af van verschillende factoren zoals concurrentie met andere aminozuren, voldoende beweging, voldoende folaat en vitamine B3, een goed werkende homocysteïnecyclus, voldoende ijzer, voldoende vitamine D en EPA-DHA [15]. 5-HTP omzeilt de snelheidsbeperkende TPH2-stap.

Voor de enzymatische omzetting van 5-HTP naar serotonine zijn wel andere cofactoren nodig, zoals magnesium, zink, vitamine C en vitamine B6 (P5P).

Het gebrek aan natuurlijk licht

Een verminderde blootstelling aan breedspectrum daglicht met voldoende lichtsterkte (uitgedrukt in Lux) alsook ontregeling van de biologische klok, zijn directe oorzaken van seizoensgebonden affectieve stoornis (SAD/ winterdepressies). Daglicht met voldoende lichtsterkte verhoogt de serotoninewaarden. Dit mechanisme verloopt via opname van zonlicht via het netvlies dat wordt doorgegeven aan de raphekernen in het centraal zenuwstelsel. Dit mechanisme wordt bijvoorbeeld nagebootst door lichttherapie om symptomen van winterdepressies te verlichten [23, 24].

In het algemeen is de blootstelling aan direct zonlicht afgenomen in de afgelopen eeuw, mede door toedoen van kunstlicht. Daarnaast is de continue blootstelling aan kunstlicht in de hedendaagse samenleving medeverantwoordelijk voor wijdverspreide circadiaanse disfuncties.

Ploegenarbeiders vertonen bijvoorbeeld op de lange termijn ernstige circadiaanse verstoringen en lopen een verhoogd risico op chronische metabole ziekten waaronder metabool syndroom en diabetes mellitus type 2 [25]. Daarnaast ontstaan er neurologische, psychologische en mentale problemen zoals slaapproblemen, depressies en angststoornissen. Veel van de aspecten van het circadiaanse ritme kunnen door serotonine worden gemoduleerd [25].

Wat betreft empirische voorbeelden van seizoensgebonden effecten op stemmingsstoornissen, onderzochten Oyane en onderzoekers meer dan tienduizend mannen en vrouwen in éénzelfde provincie in Noorwegen. De onderzoekers bevestigden de aanwezigheid van seizoenseffecten bij deelnemers met stemmingsstoornissen, gekenmerkt door een bescheiden toename van depressieve symptomen in de periode van november tot maart [26]. Deze resultaten werden meerdere malen bevestigd in andere landen door verschillende onderzoeksgroepen en geven aan dat een aanzienlijk deel van de personen met reeds bestaande stemmingsstoornissen, zwaardere depressieve symptomen kunnen ervaren in de wintermaanden.[27, 28].

Natuurlijk licht heeft eveneens invloed op hoe serotonine wordt gebonden op de serotonine 1A-receptorplaats. Hoe lager de lichtsterkteniveaus, hoe lager de bindingsniveaus in het limbisch systeem. Ook de serotoninetransporters variëren in hun bindingspotentieel onder invloed van zonlicht .

Huid en licht

Serotonine blijkt ook aanwezig te zijn in menselijk huidweefsel. Zo wordt tryptofaanhydroxylase, het initiële enzym bij de synthese van serotonine, aangetroffen in de huid. Daarnaast zijn serotonine- en serotoninetransporters aangetroffen in menselijke keratinocyten, het overheersende celtype (90%) in de epidermis. Onderzoekers suggereren dat het cutane serotonerge systeem het evolutionaire overblijfsel kan zijn van een voorouderlijk serotonerge systeem dat voornamelijk in de periferie werkte [30].

De rol van de huid op de bioregulatie van serotonine, wordt ondersteund door een onderzoek van Gambichler. Deze onderzoekers gingen de effecten na van blootstelling aan licht bij tweeënveertig proefpersonen gedurende drie weken. Het onderzoek maakte gebruik van elf controleproefpersonen. Alle proefpersonen droegen een ondoorzichtige bril, zodat het licht niet via het netvlies kon worden getransporteerd via de oog-lichtzenuw. De proefpersonen die aan licht werden blootgesteld, vertoonden hogere serotoninespiegels in het serum dan controles, wat volgens de auteurs verklaard zou kunnen worden door de “huidpathway” [31].

De Tryptofaanshunt

Neuro-ontsteking getriggerd door kynurenine spelen mogelijk een sleutelrol bij depressie en angst. De (overmatige) productie van kynurenine wijst op een verstoring in de tryptofaanstofwisseling veroorzaakt door subklinische ontsteking, insulineresistentie, en langdurige stress.

Pro-inflammatoire cytokines activeren het enzym IDO (hersenen, bloed, milt, nieren en longen). Hormonale stress activeert het aan IDO verwante enzym TDO dat met name actief is in de lever. Vervolgens wordt het tryptofaanmetabolisme van de ‘normale’ methoxyindol-route naar de kynurenine-route verplaatst; dit wordt de tryptofaanshunt genoemd. Hierdoor wordt tryptofaan weggeleid van het transport naar het centraal zenuwstelsel en is er minder tryptofaan beschikbaar voor de aanmaak van serotonine. Deficiëntie aan serotonine resulteren, vanwege het overstimuleren van de NMDA-receptor en opstapeling van glutamaat, mogelijk in angststoornissen, depressie en neurodegeneratie [34].

Vanwege de tryptofaanshunt en het daardoor ontstane tekort aan serotonine zelf kan enerzijds de gevoeligheid voor angst verhogen, anderzijds kan dit leiden tot een afname van de synthese van melatonine, welke serotonine als voorloperstof heeft. Daardoor kan toename van de angstgevoelens nog groter worden. Melatonine op zich heeft immers ook een anxiolytisch effect [35, 36].

Onvoldoende vitamine B3 via de voeding

Tryptofaan speelt een rol als een substraat voor de synthese van co-enzymen nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD) en NAD-fosfaat (NADP). Beide zijn cruciaal voor de aanmaak van ATP in de mitochondriën. De co-enzymen worden aangemaakt via de kynurenine stofwisselingsroute. Dit is een mechanisme dat in werking treedt als via de voeding niet voldoende B3 wordt aangevoerd [37].

Anderzijds wordt de NAD-vorming ook geremd, indien als gevolg van de tryptofaanshunt, de stof chinolinezuur toeneemt. Door toedoen van deze stof neemt de stimulatie van het prikkelende glutamaat toe, alsook de vrije radicalenvorming. Dit zet aan tot neuronale celdood (apoptose) in de hersenen. Op zijn beurt beschadigt dit uiteindelijk serotoninereceptoren, enzymen en membraaneiwitten, zoals ionkanalen [38].

Genetische factoren

Tetrahydrobiopterine (bh4) is een cruciale cofactor voor het enzym tryptofaanhydroxylase, welke tryptofaan omzet naar 5-HTP. De beschikbaarheid van BH4 steunt op zijn beurt op een goed draaiende methylatiecyclus. BH4 dat zijn functie heeft vervuld, BH2, gebruikt actief folaat om terug omgezet te worden naar BH4. Actief folaat (5-MTHF) verhoogt en recycleert aldus de BH4-waarden. MTHFR-genen hebben zodoende veel invloed op het ontstaan van depressie. MTHFR polymorfisme (variaties in de genetische code) is geassocieerd met psychiatrische aandoeningen zoals depressies [39, 40].

Sedentair leven

Tryptofaan uit de voeding moet eerst door de bloed-hersenbarrière worden getransporteerd. Dit transport concurreert sterk met de vertakteketenaminozuren (valine, leucine, isoleucine), waardoor tryptofaan niet altijd efficiënt de bloed-hersenbarrière passeert. Beweging kan deze concurrerende opname afremmen. Het principe hierachter is dat beweging de opname van vertakteketenaminozuren in de spieren vergroot, waardoor de beschikbaarheid van tryptofaan voor de hersenen toeneemt [41].

Het gemiddeld dagelijkse energieverbruik van jager-verzamelaars wordt geschat op ongeveer 3.000 kcal; dit laat zien dat ze veel bewegen. Uit enquêtes in Nederland en de VS blijkt dat minder dan de helft van de volwassenen aan de aanbevolen hoeveelheid lichamelijke activiteit komt [42, 43]. In de VS wordt 37,6% als "volledig inactief" beschouwd. Lichamelijke activiteit heeft echter overduidelijke voordelen voor de preventie en behandeling van chronische ziekten. In de algemene populatie correleert lichaamsbeweging met een verminderd risico op depressie en zittend gedrag met een hoger risico. Lichaamsbeweging lijkt depressieve symptomen te verminderen en doet dit op een dosisafhankelijke manier [43].

Functionele gastro-intestinale aandoeningen

Depressieve aandoeningen komen bij 30% van de mensen voor met functionele gastro-intestinale aandoeningen zoals IBS [44]. Serotonine speelt een belangrijke rol in de darm en staat aan de basis van de hersen-darm-as. De grootste hoeveelheid serotonine wordt in de darmen aangemaakt door zogenaamde enterochromaffine cellen in de darmwand. Bovendien speelt het microbioom een belangrijke rol bij de aanmaak van neurotransmitters zoals serotonine. Ondanks het feit dat serotonine niet in staat is de bloed-brein barrière te doorkruizen is er wel een belangrijke relatie aangetoond tussen de darm, serotonine en psychopathologieën zoals depressies [45]. Het werkingsmechanisme wordt nog onderzocht.

Symptomen van een tekort

Een tekort aan de voorloperstof 5-HTP uit zich in een tekort aan de neurotransmitters serotonine en melatonine. Serotonine is belangrijk bij het reguleren van agressie, stemming, voedingsgedrag, slaap, temperatuur, seksuele activiteit en de motoriek. Melatonine, het slaaphormoon, is naast het reguleren van gedrag ook een belangrijke antioxidant, reguleert mitochondriale functies en remt inflammatoire processen. Tekorten leiden tot gedragsproblemen en psychologische problemen zoals depressies, angststoornissen, ADHD, en PTSS en slaapproblemen zoals slapeloosheid [46, 47].

Depressie
Veel van het onderzoek met betrekking tot 5-HTP heeft te maken met de toepassing bij depressie [20]. Uit onderzoek bij patiënten met depressie (zowel unipolair als bipolair), blijkt dat in twee tot vier weken duidelijke klinische verbetering van klachten optreedt bij doseringen van driemaal daags 50-300 mg. De meest gebruikte reguliere antidepressiva werken via het verhogen van de beschikbaarheid van serotonine bij de prikkeloverdracht tussen zenuwcellen in de synaptische spleet. 5-HTP blijkt vergelijkbaar effectief als reguliere antidepressiva [48]. 5-HTP heeft echter niet de bijwerkingen die reguliere antidepressiva vaak hebben [20].

-Parkinson

Het doel van onderstaande beschreven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-overstudie was de effecten van 5-HTP te vergelijken met die van placebo en dit op apathie en depressieve symptomen bij patiënten met Parkinson. Vijfentwintig patiënten kregen een placebo of 50 mg 5-HTP/dag gedurende vier weken. Voor de beoordeling van de werkzaamheid werden meerdere gestandaardiseerde en wetenschappelijk ondersteunde vragenlijsten voor depressieonderzoek gebruikt. Analyse van herhaalde metingen onthulde een significante verbetering van depressieve symptomen tijdens de behandeling met 50 mg 5-HTP in vergelijking met placebo [49].

-Seasonal Affective Disorder (SAD)

Het enzym tryptofaanhydroxylase 2 (TPH2) is verantwoordelijk voor de omzetting van tryptofaan naar 5-HTP. Zonlicht en vitamine D stimuleren de transcriptie van het gen dat codeert voor TPH2 [50, 51]. Het enzym TPH2 is het snelheidsbepalende enzym dat betrokken is bij de omzetting van tryptofaan naar serotonine [52]. Een tekort aan TPH2-activiteit en dus een tekort aan de producten 5-HTP en serotonine gedurende de wintermaanden kan leiden tot depressieve klachten. Suppletie met 5-HTP is mogelijk een effectieve therapeutische strategie ter behandeling van seizoensgebonden depressieve klachten [53].

Angststoornissen en paniekaanvallen
In vergelijking met onderzoek naar de rol van serotoninedeficiëntie bij depressie, heeft de relatie tussen 5-HTP en serotonine en angst- en paniekaanvallen minder aandacht gekregen. Toch is er goede reden om dit te onderzoeken [54]. Uit onderzoek blijkt dat 5-HTP de intensiteit van de paniekaanvallen kan verminderen, waarbij vrouwen meer baat hebben bij 5-HTP dan mannen [54, 55].

Slaap
Melatonine, dat onder invloed van duisternis uit serotonine wordt aangemaakt, is een belangrijke regulator van de slaap-waakcyclus. Uit verschillende studies blijkt dat 5-HTP de slaap bevordert via verbetering van de synthese van serotonine en bijgevolg ook van melatonine [56].Vandaar de Nederlandse volksgeneeskundige naam voor 5-HTP: slaapmutsjeskruid. Melatonine is gemethyleerd serotonine en 5-HTP bevordert de aanmaak in de pijnappelklier mits de cofactoren SAMe, folaat, B6 en B12 aanwezig zijn.

Vermindering van nachtmerries bij kinderen
Toediening van 5-HTP lijkt gunstige effecten te hebben op slaapangst bij kinderen. Dit blijkt uit een Spaanse studie uitgevoerd bij een groep kinderen met slaapangst. 45 kinderen namen deel aan het onderzoek. Voorafgaand werden ze klinisch onderzocht in het slaapcentrum van de Universiteit van Rome [57].

Na het eerste bezoek werd voor het slapengaan 5-HTP (2 mg/kg lichaamsgewicht per dag) toegediend aan 31 willekeurig geselecteerde patiënten gedurende twintig opeenvolgende dagen. Na één maand behandeling vertoonden 29/31 (93,5%) van de patiënten een positieve respons. In de controlegroep zonder behandeling verdwenen de nachtmerries na één maand slechts bij vier kinderen (28,6%), terwijl tien kinderen (71,4%) geen verbetering optekende. Na zes maanden sliepen 26/31 (83,9%) van de kinderen die met 5-HTP werden behandeld, angstvrij. Deze resultaten tonen aan dat 5-HTP in staat is om een langdurige verbetering van slaapangst teweeg te brengen [57].

Gewichtsafname
Serotonine heeft een grote invloed op het gevoel van verzadiging. Serotoninetekort hangt samen met een hang naar koolhydraten en daarmee gepaard gaande eetbuien. 5-HTP remt voedselinname in gestreste en verhongerde ratten. Dit is een indicatie dat het gebruikt kan worden voor mensen die stressgerelateerd eten of onderhevig zijn aan emotie-eten [58].

Om deze reden is onderzoek gedaan naar het gebruik van 5-HTP om het verzadigingsgevoel eerder te laten intreden en zo overmatig eten te voorkomen. 5-HTP blijkt inderdaad in staat om patiënten met obesitas minder te laten eten en zo een gewichtsafname te bewerkstelligen [59].

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die werd uitgevoerd bij twintig vrouwen met overgewicht, werd gezien dat de suppletie met 5-hydroxytryptofaan het verzadigingsgevoel verhoogt wat gepaard gaat met een afname van de BMI. Een orale spray met Griffonia simplicifolia werd willekeurig toegewezen aan tien proefpersonen, aan de andere tien proefpersonen werd een placebo toegediend. Dit gedurende vier weken, en in combinatie met een persoonlijk caloriearm dieet. Het belangrijkste doel van deze studie was om de werkzaamheid te evalueren door de bepaling van de 24-uurs urinaire 5-HIAA-spiegels, het serotoninemetaboliet.
Verder werd geëvalueerd: het gevoel van eetlust, lichaamssamenstelling en de mate en ernst van eetaanvallen. De groep die 5-HTP kreeg toegediend had een significante toename van 24-uurs urinaire 5-HIAA-spiegels en een afname van eetlust, terwijl de placebogroep geen significante veranderingen vertoonde. Men zag ook een afname in BMI bij de vrouwen die 5-HTP kregen toegediend [59].

Fibromyalgie en verlaagde pijndrempels
Patiënten met fibromyalgie blijken lage serotonine- en tryptofaanniveaus te hebben [10]. Antidepressiva die de beschikbaarheid van serotonine verhogen, blijken de symptomen van fibromyalgie te kunnen verminderen [60].

5-HTP als directe voorloper van serotonine is dan een voor de hand liggend natuurlijk alternatief. Ten minste drie klinische onderzoeken hebben een gunstige invloed van 5-HTP op de symptomen van fibromyalgie laten zien. Zowel de pijn als de ochtendstijfheid, onrust en moeheid namen af [10, 61–63].

De belangrijkste symptomen van fibromyalgie zijn de verhoogde wijdverspreide pijnperceptie, vermoeidheid, slaapstoornissen en depressieve/angstgerelateerde symptomen welke gekoppeld zijn aan veranderingen in neurotransmittersystemen. Verschillende neurotransmitters zijn substantieel betrokken bij pijnverwerking. Centrale serotonine en noradrenaline zijn belangrijk in endogene pijnremmende routes en serotonine speelt ook een essentiële rol bij de afnemende pijngewaarwording [64].

Substance P is een neuropeptide dat belangrijk is voor spinale nociceptie of pijnsensatie. Het verhoogt de exciterende neurotransmitter glutamaat en veroorzaakt sensibilisatie van dorsale hoornneuronen. Serotonine, noradrenaline, substance P en glutamaat raken in disbalans bij fibromyalgie, hetgeen de verhoogde pijngevoeligheid bij patiënten kan verklaren. Niveaus van serotonine en noradrenaline lijken verlaagd. Concentraties van substance P en glutamaat blijken verhoogd te zijn bij fibromyalgiepatiënten [64].

Chronische hoofdpijn en migraine
Chronische hoofdpijn, en migraine in het bijzonder, wordt door sommige wetenschappers beschouwd als het resultaat van lage serotonineniveaus in de hersenen . Lage serotoninespiegels verlagen de pijndrempel, waardoor andere triggers gemakkelijker een hoofdpijnaanval kunnen veroorzaken. 5-HTP blijkt in staat verschillende soorten hoofdpijn te kunnen verminderen, waaronder migrainehoofdpijn, spanningshoofdpijn en hoofdpijn bij kinderen [66].

Men ziet minder lange en ernstige migraineaanvallen bij het gebruik van 5-http [67]. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden vijfenzestig patiënten met chronische spanningshoofdpijn gedurende acht weken behandeld met 5-HTP of placebo. Daarna volgde een wash-outperiode van twee weken en een follow-upperiode van nog eens twee weken. In vergelijking met de groep die met placebo werd behandeld, was er initieel geen statistisch significante verandering in het aantal dagen met hoofdpijn of in de intensiteit van de hoofdpijn in de groep die werd behandeld met 5-HTP (300 mg per dag). Er werd echter een significante afname in de consumptie van pijnstillers gezien. Gedurende de twee weken na de behandeling zag men eveneens een significante afname van het aantal dagen met hoofdpijn [67].

Wagenziekte

Tijdens deze studie werd een combinatie van Griffonia en magnesium (respectievelijk 50 en 200 mg), oraal toegediend als therapie bij wagenziekte. Dit tweemaal daags gedurende 3 maanden bij de interventiegroep. Bij de placebogroep werd deze combinatie niet ingezet. De klinische symptomen van wagenziekte (vermoeidheid, duizeligheid, misselijkheid) werden geregistreerd door ouders of, waar mogelijk, rechtstreeks door de kinderen aan de hand van een gevalideerde vragenlijst. Na 3 maanden vertoonde de interventiegroep een prevalentie van 36%, significant lager dan de prevalentie in de placebogroep (73%). De bevindingen suggereren de rol van Griffonia en magnesium als een mogelijke behandeling bij wagenziekte met werkzaamheid op middellange termijn [68].

(Romantische) stress
Deze open-label studie onderzocht de klinische werkzaamheid van 5-HTP bij jonge proefpersonen met een hoge mate van romantische stress. Er werden significante verbeteringen opgetekend in romantische stressscores van week nul tot en met drie, maar geen verdere significante verbetering was duidelijk van week drie tot zes. Na zes weken hadden proefpersonen een significante stijging ten opzichte van de uitgangswaarde in zowel BDNF- als bloedplaatjesserotoninewaarden. Deze gegevens suggereren dat directe modulatie van het serotonerge systeem nuttig kan zijn voor de behandeling van psychisch lijden dat samenhangt met relatiebreuken [69].

Cerebellaire ataxie

Een studie heeft aangetoond dat sommige kenmerken van cerebellaire ataxie (bewegingsstoornissen) verbeteren bij langdurige toediening van 5-HTP [70]. Het ging om een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin dertig patiënten met verschillende erfelijke of verworven cerebellaire ataxie 5-HTP toegediend kregen gedurende vier maanden. De ataxiescore verbeterde significant. Het veranderde ook aanzienlijk de tijd van rechtop staan, de spreiding van de voeten, de snelheid van lopen, spreken en schrijven. In vijf gevallen waarin de 5-HTP-therapie gedurende twaalf maanden werd aangehouden, hield het effect progressief aan [70].

Over het gebruik van Griffonia simplicifolia tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding zijn weinig tot geen gegevens bekend. Het algemene advies luidt daarom gebruik te vermijden gedurende de zwangerschaps- en lactatieperiode.

Hoewel er nog geen gevallen bekend zijn, bestaat in theorie de mogelijkheid dat de combinatie van 5-HTP met reguliere antidepressiva die de beschikbaarheid van serotonine vergroten (SSRI’s of MAO-remmers), het zogenaamde ‘serotoninesyndroom’ veroorzaakt. Dit is een aandoening die gepaard gaat met agitatie, verwarring, delirium, tachycardie en bloeddrukvariatie. Bij gebruik van hoge doses tryptofaan is dit syndroom wel geconstateerd. In een studie waarbij de combinatie van 200 mg/dag 5-HTP met een MAO-remmer is er gedurende 12 maanden geen geval van serotoninesyndroom opgetreden [71]. Ook zijn in verschillende studies SSRI’s gecombineerd met 5-HTP zonder geval van serotoninesyndroom [72]. Overleg met een deskundige voor gebruik van 5-HTP in combinatie met MAO-remmers of SSRI’s [21].

5-HTP wordt wereldwijd gebruikt en er zijn in de afgelopen 20 jaar geen gevallen van toxiciteit opgetreden. Uitgebreide analyses van verschillende bronnen van 5-HTP hebben geen toxische verontreinigingen aangetoond [77].

De belangrijkste bijwerkingen kunnen optreden bij langdurig gebruik (vele maanden of langer). Toediening van alleen 5-HTP verlaagt catecholamines zoals dopamine, noradrenaline en adrenaline. Indien er andere centraal werkende monoamine-gerelateerde aandoeningen aanwezig zijn, kan toediening van enkel 5-HTP, de aanmaak belemmeren van andere catecholamines zoals dopamine, noradrenaline en adrenaline, waardoor deze aandoeningen verergeren. Het beheersen van depressie en andere centraal werkende monoaminegerelateerde ziekten vereist goed gebalanceerde dopamine- en serotonineprecursors [78].

De synthese van serotonine uit 5-HTP en dopamine uit L-dopa en tyrosine of fenylananine wordt gekatalyseerd door hetzelfde enzym, L-aromatisch aminozuur decarboxylase (AAAD). De toediening van dopamine en serotonine-aminozuurprecursoren moeten daarom in de juiste balans aanwezig zijn. Als er overheersend 5-HTP wordt toegediend, wordt het enzym AAAD niet meer gebruikt voor dopaminesynthese als gevolg van competitieve remming, wat leidt tot uitputting van dopamine. Optimale werkzaamheid en minimale bijwerkingen hangen dus af van het bereiken van een goed evenwicht tussen serotonine en dopamine [78].

De doorlichting van meer dan 100 gepubliceerde klinische onderzoeken en wijdverbreid gebruik suggereert dat oraal gebruik van 5-HTP, alleen of als aanvulling op andere serotonerge geneesmiddelen, een laag risico heeft om (ernstige) bijwerkingen te veroorzaken [79].

Bij mensen zijn de meest voorkomende bijwerkingen van gastro-intestinale aard, waaronder misselijkheid of maagkrampen, en minder vaak diarree en braken. Deze worden veroorzaakt door gedeeltelijke perifere afbraak van 5-HTP tot serotonine en zijn slechts tijdelijk [79].

Het serotoninesyndroom komt zelden voor, en wordt bijna altijd veroorzaakt door het toedienen van een combinatie van een SERT-remmer en een MAO- remmer. 5-HTP is nooit geassocieerd met het serotoninesyndroom bij mensen [79, 80].

In een dubbelblinde studie bij depressieve patiënten, vond men als ernstigst gemelde bijwerking diarree [79, 81]. In een studie met 99 therapieresistente depressieve patiënten, werd 5-HTP (gemiddelde dosis 200 mg/dag) ingezet in combinatie met decarboxylasebehandeling. Er werden weinig bijwerkingen gemeld, voornamelijk misselijkheid. Hypomanie trad op bij 15 patiënten, die omkeerde na verlaging van de 5-HTP-dosis [79, 82].

Serotonine- en dopamineprecursoren

Optimale resultaten kunnen niet worden behaald zonder een goede transportbalans.
Bijvoorbeeld door gelijktijdige toediening van serotonine- en dopamineprecursoren.

- 5-http dagelijkse doseringswaarden: 0 tot 2.400 mg per dag.

- L-Tyrosine dagelijkse doseringswaarden: 0 tot 14.000 mg per dag.

- L-Dopa dagelijkse doseringswaarden: 0 tot 2.100 mg per dag.

Als bron van 5-HTP kan een gestandaardiseerd extract van Griffonia simplicifolia worden ingezet. Een gestandaardiseerd Mucuna pruriens extract bevat doorgaans 15% L-Dopa, de voorloperstof van dopamine.

Bij één patiënt kan bijvoorbeeld een dagelijkse 5-HTP-doseringswaarde van 2.400 mg per dag met een L-dopa-doseringswaarde van 30 mg per dag nodig zijn voor een goede transportbalans.
Een andere patiënt kan per dag 25 mg 5-HTP met 2100 mg levodopa nodig hebben om het transport te optimaliseren. De doseringswaarden die nodig zijn voor optimalisatie van de transporter moeten individueel worden afgestemd [78]. Uitvoerige onderzoek naar de oorzaak van de symptomen en monoamine-metabolietentests kunnen worden ingezet om neurotransmitterdisbalansen te onderzoeken.

Vitamine D

Vitamine D controleert meer dan 9000 genen, en is eveneens een belangrijke regulator voor de synthese van hersenserotonine door middel van het enzym tryptofaanhydroxylase 2 (TPH2), dat twee verschillende vitamine-D-responselementen bevat, welke D3 binden voor activering. Dit laatste is een cruciaal mechanisme voor zowel expressie van TPH2 als TPH1, de twee enzymen die verantwoordelijk zijn voor respectievelijk de omzetting van tryptofaan in serotonine in de hersenen en andere weefsels buiten de bloed-hersenbarrière [15].

EPA en DHA
Met voldoende hoeveelheden eicosapentaeenzuur (EPA) kan 5HT door het presynaptische neuron worden vrijgegeven. Bij voldoende docosahexaeenzuur (DHA) kan 5HT aan de serotoninereceptor in het postsynaptische neuron worden gebonden. Dit maakt normale serotonine-neurotransmissie mogelijk [15].

GABA
Een poliklinische, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met achttien proefpersonen met slaapstoornissen laat zien dat GABA samen met 5-HTP gebruikt kan worden om slaap te verbeteren. Een aminozuurpreparaat dat zowel GABA als 5-HTP bevat, verminderde de tijd om in slaap te vallen, verminderde de slaaplatentie (de duur tot wanneer iemand in slaap valt), verlengde de slaapduur en verbeterde de slaapkwaliteit >[76].

Creatine& 5-HTP zijn mogelijk werkzaam tegen SSRI-resistente depressies [83].

Mariadistel (Silybum marianus) & curcumine: remt monoamine oxidase (MAO), het enzym dat serotonine afbreekt in de synaptische spleet.Curcumine en mariadistel hebben dus een serotonerg effect door de afbraak van serotonine te remmen in het centraal zenuwstelsel [84].

Inositol versterkt de signalering van serotonine ter hoogte van de serotoninereceptoren [85].

Taurine: stimuleert zenuwgeleiding en werkt als GABA-receptoragonist [86]. Vanwege de rustgevende werking op het neurosysteem kan het in therapeutische trajecten naast 5-HTP worden ingezet.

Ashwaganda: ashwagandha (Withania somnifera) is een ayurvedisch kruid dat als adaptogeen wordt gecategoriseerd. Het kruid wordt vaak gebruikt om stress te bestrijden en te verminderen en daardoor het algemene welzijn te verbeteren. Zo toont een studie aan dat suppletie met Ashwagandha zorgt voor een daling van de cortisolspiegels en afname van de stressscore. Bovendien verbetert Ashwagandha de slaapkwaliteit [87]. Suppletie met een combinatie van Griffonia en Ashwagandha zou, doordat de kruiden werken op aanvullende werkingsmechanismen, een complementair effect kunnen hebben.

Passiflora: Passiebloem bevat analogen van pinoline, namelijk bèta-carboline, harmine en harmaline. Deze stoffen fungeren als MAO-remmers. Passiebloem heeft daarnaast een GABAerge werking [88].

Magnesium: Griffonia/magnesium-complex is een mogelijke behandeling bij wagenziekte met werkzaamheid op middellange termijn [68].

Vitamine B6 is een cofactor nodig voor de aanmaak van serotonine uit 5-HTP. B6 werkt samen met andere cofactoren zoals magnesium, zink en vitamine C [89].

Vitamine B11 (folaat): melatonine is gemethyleerd serotonine. Folaat (5-MTHF) is samen met vitamine B6 en vitamine B12 belangrijk binnen de methylatiecyclus. Tetrahydrobiopterin (BH4) is een cruciale cofactor voor het enzym tryptofaanhydroxylase, welke tryptofaan omzet naar 5-HTP. De beschikbaarheid van BH4 steunt op zijn beurt op een goed draaiende methylatiecyclus. BH4 dat zijn functie heeft vervuld, BH2, gebruikt een foliumzuurmolecuul om terug omgezet te worden naar BH4. Actief folaat (5-MTHF) verhoogt en recycleert aldus de BH4-waarden [4].

Vitamine B12: samen met B6 en folaat werkt het synergistisch in op methyleringsreacties. Methylering is belangrijk voor de omzetting van serotonine naar melatonine [4].

Melatonine: 5-HTP is enerzijds de precursor voor het waakhormoon serotonine, anderzijds voor het slaaphormoon melatonine. Suppletie van melatonine en 5-HTP kan worden ingezet ter ondersteuning van het bioritme [56].

[1]        Birdsall TC. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative Medicine review 1998; 3: 271–280.

[2]        Berger M, Gray JA, Roth BL. The expanded biology of serotonin. Annu Rev Med 2009; 60: 355–366.

[3]        Reiter RJ, Tan D, Terron MP, et al. Melatonin and its metabolites: new findings regarding their production and their radical scavenging actions. Acta Biochim Pol 2007; 54: 1–9.

[4]        Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, et al. Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2000; 69: 228–232.

[5]        Herr N, Bode C, Duerschmied D. The Effects of Serotonin in Immune Cells. Front Cardiovasc Med 2017; 4: 48.

[6]        Nau F, Miller J, Saravia J, et al. Serotonin 5-HT2 receptor activation prevents allergic asthma in a mouse model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015; 308: L191-198.

[7]        Hernandez ME, Martinez-Fong D, Perez-Tapia M, et al. Evaluation of the effect of selective serotonin-reuptake inhibitors on lymphocyte subsets in patients with a major depressive disorder. European Neuropsychopharmacology 2010; 20: 88–95.

[8]        Nazimek K, Strobel S, Bryniarski P, et al. The role of macrophages in anti-inflammatory activity of antidepressant drugs. Immunobiology 2017; 222: 823–830.

[9]        Stone RA, Worsdell YM, Fuller RW, et al. Effects of 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxytryptophan infusion on the human cough reflex. Journal of Applied Physiology 1993; 74: 396–401.

[10]      Juhl JH. Fibromyalgia and the serotonin pathway. Altern Med Rev 1998; 3: 367–375.

[11]      Nutrition Facts for Lean Chicken Breast (Cooked). myfooddata, https://tools.myfooddata.com/nutrition-facts/171140/wt9 (accessed 1 December 2020).

[12]      Singer HS, Mink JW, Gilbert DL, et al. Inherited Metabolic Disorders Associated with Extrapyramidal Symptoms. In: Movement Disorders in Childhood. Elsevier, pp. 164–204.

[13]      Majewski M, Kozlowska A, Thoene M, et al. Overview of the role of vitamins and minerals on the kynurenine pathway in health and disease. J Physiol Pharmacol 2016; 67: 3–19.

[14]      Yabut JM, Crane JD, Green AE, et al. Emerging Roles for Serotonin in Regulating Metabolism: New Implications for an Ancient Molecule. Endocrine Reviews 2019; 40: 1092–1107.

[15]      Patrick RP, Ames BN. Vitamin D and the omega-3 fatty acids control serotonin synthesis and action, part 2: relevance for ADHD, bipolar disorder, schizophrenia, and impulsive behavior. The FASEB Journal 2015; 29: 2207–2222.

[16]      Teff KL, Young SN, Blundell JE. The effect of protein or carbohydrate breakfasts on subsequent plasma amino acid levels, satiety and nutrient selection in normal males. Pharmacol Biochem Behav 1989; 34: 829–837.

[17]      Kardinaal AFM, van Erk MJ, Dutman AE, et al. Quantifying phenotypic flexibility as the response to a high-fat challenge test in different states of metabolic health. FASEB J 2015; 29: 4600–4613.

[18]      Kennedy SJ, Ryan L, Clegg ME. The Effects of a Functional Food Breakfast on Gluco-Regulation, Cognitive Performance, Mood, and Satiety in Adults. Nutrients 2020; 12: 2974.

[19]      Gendall KA, Joyce PR. Meal-induced changes in tryptophan:LNAA ratio: effects on craving and binge eating. Eat Behav 2000; 1: 53–62.

[20]     Turner EH, Loftis JM, Blackwell AD. Serotonin a la carte: supplementation with the serotonin precursor 5-hydroxytryptophan. Pharmacol Ther 2006; 109: 325–338.

[21]      Birdsall TC. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Altern Med Rev 1998; 3: 271–280.

[22]      Meyers S. Use of neurotransmitter precursors for treatment of depression. Altern Med Rev 2000; 5: 64–71.

[23]      Golden RN, Gaynes BN, Ekstrom RD, et al. The efficacy of light therapy in the treatment of mood disorders: a review and meta-analysis of the evidence. Am J Psychiatry 2005; 162: 656–662.

[24]     Lambert GW, Reid C, Kaye DM, et al. Effect of sunlight and season on serotonin turnover in the brain. Lancet 2002; 360: 1840–1842.

[25]      Khan S, Duan P, Yao L, et al. Shiftwork-Mediated Disruptions of Circadian Rhythms and Sleep Homeostasis Cause Serious Health Problems. International Journal of Genomics 2018; 2018: 1–11.

[26]     Oyane NMF, Bjelland I, Pallesen S, et al. Seasonality is associated with anxiety and depression: the Hordaland health study. J Affect Disord 2008; 105: 147–155.

[27]      Winthorst WH, Roest AM, Bos EH, et al. Self-Attributed Seasonality of Mood and Behavior: A Report from the Netherlands Study of Depression and Anxiety. Depression and Anxiety 2014; 31: 517–523.

[28]     Grimaldi S, Partonen T, Haukka J, et al. Seasonal vegetative and affective symptoms in the Finnish general population: Testing the dual vulnerability and latitude effect hypotheses. Nordic Journal of Psychiatry 2009; 63: 397–404.

[29]     Sansone RA, Sansone LA. Sunshine, serotonin, and skin: a partial explanation for seasonal patterns in psychopathology? Innov Clin Neurosci 2013; 10: 20–24.

[30]     Slominski A, Wortsman J, Tobin DJ. The cutaneous serotoninergic/melatoninergic system: securing a place under the sun. FASEB J 2005; 19: 176–194.

[31]      Gambichler T, Bader A, Vojvodic M, et al. Impact of UVA exposure on psychological parameters and circulating serotonin and melatonin. BMC Dermatol 2002; 2: 6.

[32]      Savitz J, Drevets WC, Smith CM, et al. Putative neuroprotective and neurotoxic kynurenine pathway metabolites are associated with hippocampal and amygdalar volumes in subjects with major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2015; 40: 463–471.

[33]      Oxenkrug G. Insulin resistance and dysregulation of tryptophan-kynurenine and kynurenine-nicotinamide adenine dinucleotide metabolic pathways. Mol Neurobiol 2013; 48: 294–301.

[34]     Wichers MC, Koek GH, Robaeys G, et al. IDO and interferon-alpha-induced depressive symptoms: a shift in hypothesis from tryptophan depletion to neurotoxicity. Mol Psychiatry 2005; 10: 538–544.

[35]      Papp M, Litwa E, Gruca P, et al. Anxiolytic-like activity of agomelatine and melatonin in three animal models of anxiety. Behav Pharmacol 2006; 17: 9–18.

[36]     Posadzki PP, Bajpai R, Kyaw BM, et al. Melatonin and health: an umbrella review of health outcomes and biological mechanisms of action. BMC Med 2018; 16: 18.

[37]      Miller CL. The Kynurenine pathway: Modeling the interaction between genes and nutrition in Schizophrenia. Journal of Orthomolecular Medicine 2011; 26: 59–84.

[38]     Bouayed J, Rammal H, Soulimani R. Oxidative stress and anxiety: relationship and cellular pathways. Oxid Med Cell Longev 2009; 2: 63–67.

[39]     Kelly CB, McDonnell AP, Johnston TG, et al. The MTHFR C677T polymorphism is associated with depressive episodes in patients from Northern Ireland. J Psychopharmacol 2004; 18: 567–571.

[40]     Wan L, Li Y, Zhang Z, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and psychiatric diseases. Translational Psychiatry 2018; 8: 1–12.

[41]      Young SN. How to increase serotonin in the human brain without drugs. J Psychiatry Neurosci 2007; 32: 394–399.

[42]     Gezondheidsenquête/Leefstijlmonitor 2019. CBS, https://www.cbs.nl/nl-nl/nieuws/2020/17/helft-nederlanders-voldeed-in-2019-aan-beweegrichtlijnen (23 April 2020).

[43]     Hidaka BH. Depression as a disease of modernity: explanations for increasing prevalence. J Affect Disord 2012; 140: 205–214.

[44]     Mudyanadzo TA, Hauzaree C, Yerokhina O, et al. Irritable Bowel Syndrome and Depression: A Shared Pathogenesis. Cureus; 10. DOI: 10.7759/cureus.3178.

[45]      Cocchi M, Traina G. Tryptophan and Membrane Mobility as Conditioners and Brokers of Gut–Brain Axis in Depression. Applied Sciences 2020; 10: 4933.

[46]     Whitney MS, Shemery AM, Yaw AM, et al. Adult Brain Serotonin Deficiency Causes Hyperactivity, Circadian Disruption, and Elimination of Siestas. J Neurosci 2016; 36: 9828–9842.

[47]      Hardeland R. Neurobiology, pathophysiology, and treatment of melatonin deficiency and dysfunction. ScientificWorldJournal 2012; 2012: 640389.

[48]     Jangid P, Malik P, Singh P, et al. Comparative study of efficacy of l-5-hydroxytryptophan and fluoxetine in patients presenting with first depressive episode. Asian J Psychiatr 2013; 6: 29–34.

[49]     Meloni M, Puligheddu M, Carta M, et al. Efficacy and safety of 5-hydroxytryptophan on depression and apathy in Parkinson’s disease: a preliminary finding. European Journal of Neurology 2020; 27: 779–786.

[50]     Kaneko I, Sabir MS, Dussik CM, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D regulates expression of the tryptophan hydroxylase 2 and leptin genes: implication for behavioral influences of vitamin D. FASEB J 2015; 29: 4023–4035.

[51]      Sabir MS, Haussler MR, Mallick S, et al. Optimal vitamin D spurs serotonin: 1,25-dihydroxyvitamin D represses serotonin reuptake transport (SERT) and degradation (MAO-A) gene expression in cultured rat serotonergic neuronal cell lines. Genes Nutr 2018; 13: 19.

[52]      Zhang X, Beaulieu J-M, Sotnikova TD, et al. Tryptophan Hydroxylase-2 Controls Brain Serotonin Synthesis. Science 2004; 305: 217–217.

[53]      Verhelst G. Griffonia simplicifolia (Vahl ex DC.) Baill. (Slaapmutsjeskruid). In: Groot handboek geneeskrachtige planten - 9e druk. Wevelgem, Belgium: Mannavita BVBA, 2019.

[54]      Schruers K, van Diest R, Overbeek T, et al. Acute L-5-hydroxytryptophan administration inhibits carbon dioxide-induced panic in panic disorder patients. Psychiatry Res 2002; 113: 237–243.

[55]      Maron E, Tõru I, Vasar V, et al. The Effect of 5-Hydroxytryptophan on Cholecystokinin-4-Induced Panic Attacks in Healthy Volunteers. J Psychopharmacol 2004; 18: 194–199.

[56]      Maffei ME. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP): Natural Occurrence, Analysis, Biosynthesis, Biotechnology, Physiology and Toxicology. Int J Mol Sci; 22. Epub ahead of print 26 December 2020. DOI: 10.3390/ijms22010181.

[57]      Bruni O, Ferri R, Miano S, et al. l-5-Hydroxytryptophan treatment of sleep terrors in children. Eur J Pediatr 2004; 163: 402–407.

[58]     Amer A, Breu J, McDermott J, et al. 5-Hydroxy-L-tryptophan suppresses food intake in food-deprived and stressed rats. Pharmacol Biochem Behav 2004; 77: 137–143.

[59]      Rondanelli M, Opizzi A, Faliva M, et al. Relationship between the absorption of 5-hydroxytryptophan from an integrated diet, by means of Griffonia simplicifolia extract, and the effect on satiety in overweight females after oral spray administration. Eat Weight Disord 2012; 17: e22-28.

[60]     Nicolodi M, Sicuteri F. Fibromyalgia and Migraine, Two Faces of the Same Mechanism. In: Filippini GA, Costa CVL, Bertazzo A (eds) Recent Advances in Tryptophan Research. Boston, MA: Springer US, pp. 373–379.

[61]      Nicolodi M, Sicuteri F. Fibromyalgia and Migraine, Two Faces of the Same Mechanism. In: Filippini GA, Costa CVL, Bertazzo A (eds) Recent Advances in Tryptophan Research. Boston, MA: Springer US, pp. 373–379.

[62]     Puttini PS, Caruso I. Primary Fibromyalgia Syndrome and 5-Hydroxy-L-Tryptophan: A 90-Day Open Study. J Int Med Res 1992; 20: 182–189.

[63]     Caruso I, Sarzi Puttini P, Cazzola M, et al. Double-blind study of 5-hydroxytryptophan versus placebo in the treatment of primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1990; 18: 201–209.

[64]     Becker S, Schweinhardt P. Dysfunctional neurotransmitter systems in fibromyalgia, their role in central stress circuitry and pharmacological actions on these systems. Pain Res Treat 2012; 2012: 741746.

[65]      Panconesi A. Serotonin and migraine: a reconsideration of the central theory. J Headache Pain 2008; 9: 267–276.

[66]     De Giorgis G, Miletto R, Iannuccelli M, et al. Headache in association with sleep disorders in children: a psychodiagnostic evaluation and controlled clinical study--L-5-HTP versus placebo. Drugs Exp Clin Res 1987; 13: 425–433.

[67]      Ribeiro CA. L-5-Hydroxytryptophan in the prophylaxis of chronic tension-type headache: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. For the Portuguese Head Society. Headache 2000; 40: 451–456.

[68]     Esposito M, Precenzano F, Sorrentino M, et al. A Medical Food Formulation of Griffonia simplicifolia/Magnesium for Childhood Periodic Syndrome Therapy: An Open-Label Study on Motion Sickness. J Med Food 2015; 18: 916–920.

[69]     Emanuele E, Bertona M, Minoretti P, et al. An open-label trial of L-5-hydroxytryptophan in subjects with romantic stress. Neuro Endocrinol Lett 2010; 31: 663–666.

[70]      Trouillas P, Brudon F, Adeleine P. Improvement of cerebellar ataxia with levorotatory form of 5-hydroxytryptophan. A double-blind study with quantified data processing. Arch Neurol 1988; 45: 1217–1222.

[71]      Mendlewicz J, Youdim MB. Antidepressant potentiation of 5-hydroxytryptophan by L-deprenil in affective illness. J Affect Disord 1980; 2: 137–146.

[72]      Turner EH, Blackwell AD. 5-Hydroxytryptophan plus SSRIs for interferon-induced depression: Synergistic mechanisms for normalizing synaptic serotonin. Medical Hypotheses 2005; 65: 138–144.

[73]      Cangiano C, Laviano A, Ben MD, et al. Effects of oral 5-hydroxy-tryptophan on energy intake and macronutrient selection in non-insulin dependent diabetic patients. Int J Obes 1998; 22: 648–654.

[74]      Shaw K, Turner J, Del Mar C. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD003198.

[75]      Titus F, Dávalos A, Alom J, et al. 5-Hydroxytryptophan versus methysergide in the prophylaxis of migraine. Randomized clinical trial. Eur Neurol 1986; 25: 327–329.

[76]      Shell W, Bullias D, Charuvastra E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of an amino acid preparation on timing and quality of sleep. Am J Ther 2010; 17: 133–139.

[77]      Das YT, Bagchi M, Bagchi D, et al. Safety of 5-hydroxy-l-tryptophan. Toxicology Letters 2004; 150: 111–122.

[78]      Hinz M, Stein A, Uncini T. 5-HTP efficacy and contraindications. Neuropsychiatr Dis Treat 2012; 8: 323–328.

[79]      Jacobsen JPR, Krystal AD, Krishnan KRR, et al. Adjunctive 5-Hydroxytryptophan Slow-Release for Treatment-Resistant Depression: Clinical and Preclinical Rationale. Trends Pharmacol Sci 2016; 37: 933–944.

[80]     Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK. Serotonin syndrome. BMJ 2014; 348: g1626–g1626.

[81]      Aliño JJ, Gutierrez JL, Iglesias ML. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) and a MAOI (nialamide) in the treatment of depressions. A double-blind controlled study. Int Pharmacopsychiatry 1976; 11: 8–15.

[82]     van Hiele LJ. L-5-Hydroxytryptophan in Depression: the First Substitution Therapy in Psychiatry? Neuropsychobiology 1980; 6: 230–240.

[83]     Kious BM, Sabic H, Sung Y-H, et al. An open-label pilot study of combined augmentation with creatine monohydrate and 5-hydroxytryptophan for SSRI- or SNRI-resistant depression in adult women. J Clin Psychopharmacol 2017; 37: 578–583.

[84]     Kulkarni SK, Bhutani MK, Bishnoi M. Antidepressant activity of curcumin: involvement of serotonin and dopamine system. Psychopharmacology (Berl) 2008; 201: 435–442.

[85]     Mukai T, Kishi T, Matsuda Y, et al. A meta-analysis of inositol for depression and anxiety disorders: INOSITOL AND DEPRESSION AND ANXIETY DISORDERS. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2014; 29: 55–63.

[86]     Frosini M, Sesti C, Dragoni S, et al. Interactions of taurine and structurally related analogues with the GABAergic system and taurine binding sites of rabbit brain. Br J Pharmacol 2003; 138: 1163–1171.

[87]      Salve J, Pate S, Debnath K, et al. Adaptogenic and Anxiolytic Effects of Ashwagandha Root Extract in Healthy Adults: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Clinical Study. Cureus. Epub ahead of print 25 December 2019. https://doi.org/10.7759/cureus.6466

[88]     Jafarpoor N, Abbasi-Maleki S, Asadi-Samani M, et al. Evaluation of antidepressant-like effect of hydroalcoholic extract of Passiflora incarnata in animal models of depression in male mice. J Herbmed Pharmacol 2014; 3: 41–45.

[89]     Shulgin A, Shulgin A. 6-MeO-THßC, pinoline. In: TIHKAL: The Continuation, https://isomerdesign.com/PiHKAL/read.php?domain=tk&id=44 (1997, accessed 5 August 2020).