Biotine

Biotine (vitamine B8) is een wateroplosbare, essentiële B-vitamine. De heterocyclische verbinding (C10H16N2O3S) bestaat uit een tetrahydrothiofeen-ring (met een zijketen van valeriaanzuur) die is gekoppeld aan een imidazolidon-ring. Van biotine zijn acht stereo-isomeren bekend. Alleen D-biotine komt van nature in voeding voor en heeft vitamineactiviteit.

Als co-enzym is biotine onmisbaar voor het functioneren van vijf carboxylases (enzymen die een carboxylgroep overdragen): pyruvaatcarboxylase, bèta-methylcrotonyl-CoA-carboxylase, proprionyl-CoA-carboxylase en acetyl-CoA-carboxylase type-1 en -2 (ACC-1 en -2). De mitochondriale carboxylases (alleen ACC-1 is in het celcytoplasma aanwezig) spelen een belangrijke rol in vetzuursynthese, gluconeogenese en aminozuurkatabolisme en het vrijmaken van energie uit voedsel (citroenzuurcyclus). Pyruvaatcarboxylase is bovendien betrokken bij de synthese van neurotransmitters en insuline. Biotine is niet alleen belangrijk voor de activiteit van (biotineafhankelijke) carboxylases, maar ook voor de concentratie van deze enzymen. In-vitro-onderzoek met levercellen liet zien dat een biotinetekort gepaard gaat met afgenomen synthese en toegenomen afbraak van pyruvaatcarboxylase. Naast haar rol als co-enzym, heeft biotine ook een regulerende functie in celsignalering, DNA-replicatie en gentranscriptie. Ruim tweeduizend biotineafhankelijke genen zijn inmiddels geïdentificeerd, waaronder genen die een (centrale) rol spelen in de glucose- en vetstofwisseling en het immuunsysteem.

Kleine hoeveelheden
veel voedingsmiddelen bevatten kleine hoeveelheden biotine. Goede bronnen van biotine zijn lever, biergist, koninginnengelei, eidooier, sojabonen, tomaten, noten en granen. Biotine wordt uit voedsel vrijgemaakt door het enzym biotinidase (afkomstig van pancreas en intestinale mucosae) en wordt vooral in het bovenste deel van de dunne darm (jejunum) opgenomen. Daarnaast wordt biotine door de dikkedarmflora gesynthetiseerd; de bijdrage hiervan aan de totale biotine-inname is vermoedelijk klein (1,5 tot 2%). Het lichaam van een volwassene bevat naar schatting 1 milligram biotine. Het is nog onduidelijk hoeveel biotine we dagelijks nodig hebben: de gezondheidsraad heeft geen adequate inname (AI) vastgesteld voor biotine. In de verenigde Staten geldt een AI van 30-100 microgram per dag (vanaf 19 jaar). Het Scientific Committee on Food (SCF) - dat deel uitmaakt van de Europese Autoriteit voor Voedselveiligheid (European Food Safety Authority, EFSA) - noemt een referentiewaarde van 15-100 microgram per dag (vanaf 15 jaar).

Biotinestatus
De uitscheiding van biotine en biotinemetabolieten met de urine geven informatie over de biotinestatus. Een verlaagde activiteit van bèta-methylcrotonyl-CoA-carboxylase leidt tot toename van de uitscheiding van 3-hydroxy-isovalerinezuur (3-HIA) met de urine; 3-HIA is een betrouwbare indicator voor een biochemisch biotinetekort. De gevoeligste indicator voor (marginale) biotinedeficiëntie is de proprionyl-CoA-carboxylase-activiteit in lymfocyten.

De gezondheidsraad hanteert de volgende referentiewaarden voor biotine:

• Biotinegehalte (plasma of serum): ongeveer 1,5 nmol/l (onbetrouwbare maat voor de biotinestatus)
• Biotine-uitscheiding (urine): 20-80 nmol/24 uur
• 3-hydroxy-isovalerinezuuruitscheiding (urine): 80-200 micromol/24 uur
• Bisnorbiotine-uitscheiding (urine): 10-40 nmol/24 uur
• Biotinesulfoxyde-uitscheiding (urine): 5-20 nmol/24 uur
  

Biotinedeficiëntie
Een uitgesproken biotinedeficiëntie is zeldzaam (mede omdat biotine gerecycled wordt). Het kan optreden bij mensen die veel rauw (avidinebevattend) kippeneiwit eten, een erfelijke stofwisselingsstoornis hebben (biotinidasedeficiëntie, multiple carboxylase deficiëntie), ernstig ondervoed zijn of langdurig voeding die geen biotine bevat via een infuus ontvangen. Biotinedeficiëntie gaat gepaard met (niet-specifieke) symptomen, waaronder huidafwijkingen (bleke huidskleur, rode, droge, schilferende dermatitis, vaak rond de ogen, neus en mond), glossitis, verminderde eetlust, anorexia, misselijkheid, overgeven, vermoeidheid, spierpijn, bloedarmoede, depressie, verminderde afweer, haaruitval, verlies van haarkleur, epileptische aanvallen en paresthesieën (tintelingen, jeuk, kriebel) in de ledematen.

Een marginale biotinedeficiëntie wordt gezien bij:

• Zwangerschap en lactatie: in een studie had circa 50% van de zwangere vrouwen een biotinetekort (verhoogde uitscheiding van 3-HIA). Suppletie met 300 mcg biotine per dag gedurende 14 dagen normaliseerde de biotinestatus. Een marginaal biotine tekort tijdens de zwangerschap kan mogelijk aangeboren afwijkingen veroorzaken, mede door verandering van het vetzuurmetabolisme, en dient vermeden te worden.
• Langdurig gebruik van anticonvulsiva: mensen die anticonvulsiva zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, valproïnezuur en primidon gebruiken, hebben meestal een verlaagde biotinestatus door verminderde opname en verhoogde afbraak en uitscheiding van biotine. In een studie had 80% van de epileptici een 50% lagere plasmabiotinespiegel vergeleken met onbehandelde controles. Vermindering van de activiteit van biotineafhankelijke carboxylases kan leiden tot accumulatie van ammonia en lactaat in de hersenen, twee potentieel neurotoxische metabolieten. Dieronderzoek suggereert dat een farmacologische dosis biotine helpt om de biotinestatus en -functie te normaliseren bij gebruik van anticonvulsiva zoals carbamazepine.
• Langdurige inname van alfaliponzuur: in dieronderzoek is aangetoond dat langdurige inname van de antioxidant alfaliponzuur in therapeutische dosis de activiteit van pyruvaatcarboxylase en bèta-methylcrotonyl-CoA-carboxylase significant verlaagt met circa 30%. Dit kan worden voorkomen door naast alfaliponzuur ook biotine te suppleren.
• Hoge doses pantotheenzuur: vitamine B5 verlaagt de opname van biotine en kan op termijn de biotinestatus verlagen.
• Roken en/of een hoge alcoholinname: hierbij is de biotineafbraak verhoogd.
• Maagdarmaandoeningen, malabsorptie: hierbij kan de biotineopname te laag zijn.
• Dialyse (hemodialyse, peritoneale dialyse): patiënten met uremie die hemodialyse ondergaan, ontwikkelen vaak encefalopathie en perifere neuropathie. Negen van deze patiënten hadden baat bij suppletie met 10 mg biotine per dag gedurende 3 maanden. De neurologische symptomen kunnen te maken hebben met biotinedepletie door hemodialyse.
• Diabetes mellitus: bij patiënten met diabetes type 2 is een inverse relatie gevonden tussen de nuchtere bloedglucosespiegel en de plasmabiotinespiegel.
• Chronische ontstekingsziekten: bij mensen met chronische ontstekingsziekten (waaronder atopische dermatitis) zijn significant lagere serumbiotinespiegels waargenomen.
  

Therapeutische toepassingen
Diabetes mellitus: biotine reguleert de expressie van genen die zijn betrokken bij de glucosestofwisseling. Biotine stimuleer t de expressie van genen die de bloedglucosespiegel verlagen (insuline, insulinereceptoren, pancreas- en leverglucokinase). Ook verhoogt biotine- de insulinegevoeligheid van spierweefsel. Glucokinase stimuleert de glycolyse en speelt een centrale rol in de glucosegestimuleerde insulinesecretie door bètacellen, de postprandiale glucoseopname in de lever en het onderdrukken van de glucoseafgifte en gluconeogenese door de lever bij een verhoogde plasmaglucosespiegel. De activiteit van glucokinase is vermoedelijk niet optimaal bij mensen met diabetes mellitus. Uit onderzoek is gebleken dat suprafysiologische doses biotine de genexpressie van glucokinase in lever en pancreas verhoogt. Een biotinetekort ontregelt de glucosestofwisseling en leidt tot hyperglykemie. Dierexperimenteel onderzoek heeft uitgewezen dat biotinesuppletie de glucosestofwisseling verbetert bij een biotinetekort, maar ook bij een normale biotinestatus. In verschillende diermodellen voor diabetes zorgde suppletie met hoge doses biotine voor verbetering van de glykemische controle met verlaging van de postprandiale glucosespiegel en verbetering van glucosetolerantie en insulinegevoeligheid.

De bloedglucoseverlagende werking van biotine is ook bij mensen met diabetes-type-1 en -2 waargenomen; het effect is het meest uitgesproken bij een verlaagde biotinestatus. Suppletie met 16 mg biotine per dag gedurende een week verlaagde de nuchtere bloedglucosespiegel met 50% bij patiënten met diabetes-type-1. Suppletie met 9 mg biotine per dag gedurende een maand zorgde voor een daling tot 45% van de nuchtere bloedglucosespiegel bij patiënten met diabetes-type-2 bij wie orale antidiabetica onvoldoende effect hadden. De laatste jaren wordt onderzoek gedaan met biotine en chroom. Dit zijn twee essentiële voedingsstoffen die een rol spelen in de glucose- en vetstofwisseling en elkaars werking versterken. De combinatie van biotine en chroom zorgt voor significante verbetering van de glykemische controle bij moeilijk te reguleren diabetes type 2 bij mensen met overgewicht of obesitas. Dit blijkt onder meer uit onderzoek met 447 diabetici met een slechte glykemische controle (geglycosyleerd hemoglobine HbA1c = 7,0%), die 90 dagen biotine (2 mg/dag) en chroom (600 mcg/d) of een placebo innamen. Suppletie met biotine en chroom verlaagde HbA1c significant (- 0,54%); de daling van HbA1c was aanmerkelijk groter als deze bij aanvang van de studie boven 10% was (-1,8%). Daarnaast daalde de nuchtere glucosespiegel significant vergeleken met de controlegroep (-9,8 mg/dl, bij HbA1c >10% -35,8 mg/dl).

De resultaten bevestigen eerder pilotonderzoek met 43 te zware patiënten met diabetes type 2. In dit onderzoek leidde suppletie met biotine en chroom gedurende 30 dagen (naast orale antidiabetica) eveneens tot verbetering van de glykemische controle met vermindering van insulineresistentie en (significante) daling van de triglyceridenspiegel. Een goede glykemische controle verbetert de prognose van diabetes en vermindert de kans op diabetescomplicaties. Daling van hbA1c met een procent is geassocieerd met 25% reductie van diabetesgerelateerde sterfte en 18% reductie van sterfte door myocardinfarct. Biotine vermindert mogelijk klachten van perifere neuropathie door diabetes. Drie diabetici met ernstige perifere neuropathie kregen gedurende 6 weken 10 mg biotine per dag (intramusculair) en daarna 64 tot 130 weken 5 mg biotine per dag (oraal). Dit resulteerde binnen 8 weken in significante afname van paresthesieën, spierkrampen en klachten van rusteloze benen.

Hyperlipidemie: biotine reguleert genen die zijn betrokken bij de vetstofwisseling. Experimenteel onderzoek suggereert dat een (marginale) biotinedeficiëntie de plasmalipidenspiegels verhoogt. Ook zijn er aanwijzingen dat een suprafysiologische dosis biotine de spiegels van bloedlipiden (vooral triglyceriden) kan verlagen. De bloedlipidenspiegels daalden dertig minuten nadat proefpersonen een infuus met 100 mg biotine hadden gekregen. Bij patiënten met atherosclerose en hypercholesterolemie daalde de cholesterolspiegel significant na toediening van 5 mg biotine per dag gedurende vier weken. Toediening van 15 mg biotine per dag gedurende 28 dagen verlaagde hypertriglyceridemie bij 5 proefpersonen met een triacylglycerolconcentratie die 25% hoger was dan de norm van 1,80 mmol/l.

De verhouding tussen de triglyceriden- en HDL-cholesterolspiegel zegt iets over het risico van atherosclerose en hart- en vaatziekten. Bij obese patiënten met diabetes type 2 verbeterde deze lipidenverhouding door het gebruik van biotine (2 mg/dag) en chroom (600 mcg/dag). Ook verbeterde de verhouding tussen totaal- en HDL-cholesterol, LDL- en HDL-cholesterol en non-HDL- en HDL-cholesterol. Bij proefpersonen met diabetes type 2 (HbA1c = 7%) en hypercholesterolemie daalden de totaal- en LDL-cholesterolspiegel significant door inname van biotine en chroom gedurende 90 dagen.

Seborroïsche dermatitis, ziekte van Leiner: kinderen met seborroïsche dermatitis (berg) of de ziekte van Leiner (een zeer uitgebreide vorm van seborroïsche dermatitis) kunnen baat hebben bij biotinesuppletie (2-5 mg per dag). Deze indicatie voor biotinesuppletie is vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas van het College voor zorgverzekeringen.

Bij seborroïsche dermatitis of berg is sprake van een roodgele, schilferende, geïrriteerde huid, vooral op het behaarde hoofd, het gezicht, de plooi tussen neus en wangen/mond en het sternum. Hoofdroos is een lichte vorm van seborroïsch eczeem. De ziekte van Leiner (erythroderma desquamativum) wordt gekenmerkt door ernstige gegeneraliseerde seborroïsche dermatitis, recidiverende diarree, recidiverende huid- en inwendige infecties en groeivertraging. De aandoening begint meestal in de eerste maanden na de geboorte. Het gaat vermoedelijk om een aangeboren disfunctie van het immuunsysteem (complementsysteem).

Dunne, broze nagels: biotine maakt broze nagels mogelijke sterker en harder. In een ongecontroleerde studie slikten 45 mensen met broze nagels dagelijks een supplement met 2,5 mg biotine gedurende 1,5 tot 7 maanden. Bij 91% van hen waren de nagels na 2 maanden dikker en steviger geworden. Vrouwen die 6 tot 15 maanden dagelijks 2,5 mg biotine innamen, kregen 25% dikkere nagels; ook scheurde minder vaak een laagje van de nagel af (onychoschisis). Het werkingsmechanisme van biotine is onduidelijk.

Chronische ontstekingsziekten: in in-vitro- en dieronderzoek is aangetoond dat biotine de productie van de TNF-alfa (tumornecrosefactor-alfa) reguleert, een ontstekingsmediator die een belangrijke rol speelt in de pathogenese van chronische ontstekingsziekten zoals dermatitis. Biotinedeficiëntie bij muizen leidde tot een meer uitgesproken ontstekingsrespons na intraveneuze toediening van LPS (lipopolysacharide) met een significant grotere stijging van de serumspiegel van TNF-alfa vergeleken met controles. Suppletie met biotine resulteerde daarentegen in een minder uitgesproken ontstekingsrespons met een lagere serumspiegel van TNF-alfa. het is mogelijk dat suppletie met biotine een gunstige invloed heeft op chronische ontstekingsziekten; dit moet nog worden onderzocht.