Spijsverteringsenzymen

Voor een goede spijsvertering zijn spijsverteringsenzymen nodig. Spijsverteringsenzymen zorgen onder meer voor een optimale vertering van voedingsstoffen, voor de opname van vetoplosbare vitaminen en ook voor het verminderen van belastende substanties in het spijsverteringskanaal. Drie belangrijke groepen van spijsverteringsenzymen zijn amylasen, proteasen en lipasen die respectievelijk koolhydraten, eiwitten en vetten afbreken tot kleinere moleculen die beter opgenomen kunnen worden in de dunne darm. Bij een tekort aan spijsverteringsenzymen kunnen spijsverteringsklachten ontstaan zoals een opgeblazen gevoel, flatulentie, buikpijn, stoelgangproblemen, vermoeidheid en andere aspecifieke klachten. Suppletie van verschillende spijsverteringsenzymen kan uitkomst bieden bij mensen die spijsverteringsklachten hebben als gevolg van een verminderde aanmaak of aanvoer door bijvoorbeeld eenzijdige voeding of met onderliggende aandoeningen, zoals exocriene pancreasinsufficiëntie bij chronische pancreatitis, taaislijmziekte, diabetes, en bij voedselintolerantie en -allergieën (onder andere prikkelbare darmsyndroom, glutensensitiviteit en lactose-intolerantie). Kies bij voorkeur voor een product met een grote diversiteit aan enzymen en met een hoge maagsapresistentie en stabiliteit.

Onze spijsvertering is een gecompliceerd proces waarbij voedsel mechanisch en enzymatisch wordt afgebroken tot stoffen voor opname in de bloedbaan [1]. Het wordt gereguleerd door de organen van ons spijsverteringsstelsel en staat onder invloed van spijsverteringsenzymen. Spijsverteringsenzymen maken we zelf aan in de speekselklier, maagklier, alvleesklier (pancreas) en darmsapklier, maar zijn van nature ook aanwezig in bepaalde voedingsmiddelen. Grofweg worden de spijsverteringsenzymen ingedeeld in drie groepen: amylasen, proteasen en lipasen, voor de afbraak van respectievelijk de macronutriënten koolhydraten, eiwitten en vetten [2]. Elk spijsverteringsenzym vervult een specifieke functie en werkt in een bepaald traject van het spijsverteringskanaal. Ze hebben als gemeenschappelijk doel om de macronutriënten af te breken in kleinere fragmenten, zodat die kunnen worden opgenomen door de slijmvliezen van het spijsverteringskanaal ten behoeve van opbouw, energie en ondersteuning van het lichaam [1].

Universeel werkingsmechanisme van spijsverteringsenzymen

Enzymen zijn eiwitten met een universeel werkingsmechanisme. Ze werken als het ware als een katalysator en versnellen biochemische reacties in het lichaam, maar worden daarbij zelf niet verbruikt. Een spijsverteringsenzym bindt zich aan een substraat, ofwel macronutriënt, splitst dit vervolgens in kleinere fragmenten en kan daarna zelf weer hergebruikt worden [3]. De activiteit van enzymen wordt door tal van factoren beïnvloed, zoals: temperatuur, zuurgraad (pH), substraatconcentratie, remmende stoffen, competitieve inhibitie, cofactoren, beschikbaarheid van aminozuren ten ondersteuning van enzymaanmaak, vrije radicalen en medicatie [3].

Enzymen in hun pro-enzymatische vorm behoeven activatie door andere co-enzymen en/of cofactoren (zoals ijzer, magnesium en zink). Het enzym enterokinase in de dunne darm is bijvoorbeeld nodig om trypsinogeen (de inactieve vorm van trypsine) om te zetten in trypsine. Trypsine wordt gemaakt in de pancreas en splitst eiwitten door bindingen van basische aminozuren te verbreken in een eiwitmolecuul. Trypsine is op haar beurt in staat alle andere pro-enzymen om te zetten in de actieve vorm.

De spijsvertering in het kort

De spijsvertering begint al voordat we iets in onze mond stoppen. Onze zintuigen worden geprikkeld door de geur, herinnering van smaak en uiterlijk van voedsel. Dit stimuleert de afgifte van speeksel- en andere spijsverteringsenzymen in de mond en maag. In het zure milieu van de maag vindt een aanzienlijke chemische vertering van eiwitten plaats door pepsine [1]. Verderop produceert de pancreas pancreassap dat in de dunne darm (vlak na de maag) wordt uitgescheiden. Pancreassap zit vol met enzymen, maar ook natriumbicarbonaat ter neutralisering van de aanwezige zuren in de voedselbrij (chymus). In de dunne darm vindt de eindvertering plaats door een gezamenlijke werking van enzymen uit pancreassap (1,5 liter per dag), gal (0,7 liter per dag) en darmsap (2 liter per dag) [4]. De enzymen werken optimaal bij een pH van 6 à 7. Als er sprake is van een te zure omgeving, werken de enzymen dus niet optimaal. In de dikke darm worden geen verteringsenzymen meer afgescheiden. Er vindt terugresorptie plaats van water, zouten en enkele mineralen en afgifte van slijm en waterstofcarbonaat ter neutralisatie van aanwezige zuren [1]. De chymus wordt ingedikt tot feces (ontlasting) en bestaat uit onverteerde en onverteerbare resten.

Rol van spijsverteringsenzymen bij de koolhydraatvertering

Verteerbare koolhydraten worden in het spijsverteringskanaal door spijsverteringsenzymen afgebroken tot de monosachariden (enkelvoudige suikermoleculen) glucose, fructose en galactose. De vertering van zetmeel (polysachariden bestaande uit lange ketens glucosemoleculen, afkomstig uit plantaardig voedsel) start al in de mond: mechanisch door te kauwen en chemisch onder invloed van het enzym amylase. Amylase uit het speeksel splitst polysachariden/zetmeel op in maltose, een disacharide. Speekselamylase werkt het best bij en pH tussen de 6 en 7; in het zure milieu van de maag wordt het onwerkzaam [1]. In de maag worden alleen de enkelvoudige koolhydraten direct opgenomen in het bloed. In de darmen zijn andere enzymen betrokken voor de verdere afbraak van koolhydraten, waarna de monosachariden glucose, galactose en fructose via de darmwand in de bloedbaan terecht komen. Glucose is direct als energiebron beschikbaar voor de cel, terwijl galactose en fructose eerst via de poortader naar de lever worden getransporteerd, waar ze worden omgezet in glucose. Onverteerbare koolhydraten zijn die delen van de celwand van plantaardig voedsel, die niet kunnen worden afgebroken door enzymen en dus ook niet worden opgenomen in het lichaam.

Rol van spijsverteringsenzymen bij de eiwitvertering

De spijsvertering van eiwitten start in de maag. Het maagzuur zorgt voor activatie van het eiwitsplitsende enzym pepsine. Pepsine werkt optimaal in een zuur milieu, dus bij een pH tussen de 2 en 3 [1]. Ook breekt maagzuur de eiwitmoleculen open, waardoor deze toegankelijker zijn voor spijsverteringsenzymen. In de dunne darm zorgen met name de pancreasproteasen trypsine en chymotrypsine voor de verdere vertering van de eiwitten. Deze eiwitsplitsende enzymen worden door de pancreas overigens als pro-enzym uitgescheiden (trypsinogeen en chymotrypsinogeen) en pas actief in de dunne darm onder invloed van het enzym enterokinase. Dit beschermt het pancreasweefsel tegen de inwerking van deze proteasen (autodigestie) [5]. Eiwitten worden in de dunne darm opgesplitst tot aminozuren en via de darmwand in de bloedbaan opgenomen. Na resorptie worden de aminozuren via de poortader naar de lever getransporteerd, waar er bruikbare eiwitten van worden gemaakt of verder transport het lichaam in plaatsvindt.

Deactiveren van proteasen

Het deactiveren van proteasen is essentieel om schade aan weefsels die zijn opgebouwd uit eiwitten te voorkomen. Het microbioom speelt een belangrijke rol bij het deactiveren van spijsverteringsproteasen. Enkele probiotische bacteriën produceren het enzym bèta-glucoronidase, een enzym dat bilirubine-glucuronide uit de gal omzet naar ongeconjugeerd bilirubine. Ongeconjugeerd bilirubine remt de spijsverteringsproteasen trypsine en chymotrypsine. Het microbioom voorkomt daarmee indirect schade aan de darmwand door spijsverteringsenzymen [6]. Een onvoldoende deactivatie van spijsverteringsenzymen is mogelijk één van de factoren die ten grondslag ligt aan inflammatoire darmziekten [7].

Rol van spijsverteringsenzymen bij de vetvertering

Het belangrijkste enzym voor de vertering van vet is lipase. Mondlipase verteert al een klein deel van de vetten in de mond. Het werkt optimaal bij een pH van 4 [1]. Het belangrijkste deel van de vertering vindt echter plaats in de dunne darm. Voordat vetvertering kan beginnen vindt er voornamelijk onder invloed van de galzure zouten uit de gal emulgatie plaats, waardoor grotere vetdruppels in kleinere vetdruppels uiteenvallen. Het contactoppervlak wordt hiermee vergroot, waardoor het enzym lipase veel effectiever zijn werk kan doen [4]. Na de emulgatie splitst lipase de triglyceriden (glycerol plus drie vetzuren) zodat er een monoglyceride en twee vrije vetzuren ontstaan. Het pancreasenzym cholesterolesterase en de fosfolipasen splitsen de andere bestanddelen van het vetmolecuul. Cholesterolesterase splitst de cholesterolesters in vrij cholesterol en een vetzuur; fosfolipasen splitsen de fosfolipiden. Deze losse delen (monoglyceriden, vetzuren, galzure zouten, cholesterol) kunnen niet zonder meer in het bloed opgenomen worden. Gal omkleedt de vetachtige stoffen waardoor darmcellen ze kunnen opnemen en in de vorm van chylomicronen (een lipoproteïne) af kunnen geven aan de lymfevaten en vervolgens het bloed.

Rol van spijsverteringsenzymen bij de opname van vitaminen en mineralen

Spijsverteringsenzymen zijn zowel noodzakelijk voor een optimale vertering van alle macronutriënten als voor de opname van vetoplosbare vitaminen en mineralen [8]. Als gevolg van een verminderde productie van pancreasenzymen kunnen deficiënties ontstaan van de vetoplosbare vitaminen (A, D, E en K), hypocalciëmie en hypoalbuminemie die uiteindelijk mogelijk een rol spelen in het ontstaan van deficiëntieziekten als osteoporose, ernstige infecties of hart- en vaatziekten [9].

Overzicht van enkele belangrijke lichaamseigen spijsverteringsenzymen met hun functie [1]:

Koolhydraatvertering

· Amylase (en glucoamylase): komt voor in speeksel en pancreassap. Het breekt complexe polysachariden (zetmeel) af tot tri-, di- en monosachariden

· Maltase: enzym in darmsap. Het splitst het disacharide maltose op in twee glucosemoleculen

· Lactase (bèta-galactosidase): enzym in het darmsap. Het splitst het disacharide lactose (melksuiker) op in glucose en galactose

· Sucrase (ook wel invertase): enzym in het darmsap. Het splitst het disacharide sucrose op in glucose en fructose

Eiwitvertering

· Pepsine: protease in de maag. Het werkt optimaal bij een pH van 2. Het splitst eiwitten in enkelvoudige polypeptideketens

· Trypsine en chymotrypsine: belangrijke pancreasproteasen (behorende tot de endopeptidasen die peptideverbindingen binnen in een eiwitmolecuul verbreken). Trypsine splitst de peptidebinding op de basische aminozuren, waaronder lysine en arginine; chymotrypsine splitst de peptidebinding op aromatische aminozuren zoals fenylalanine, tryptofaan en tyrosine

· Elastase: een pancreasprotease dat bepaalde peptideverbindingen in eiwitten splitst

· Carboxy- en aminopeptidasen (behorende tot de groep van exopeptidasen: proteolytische enzymen die aminozuren kunnen splitsen van respectievelijk carboxy- of amino-uiteinden): proteasen in pancreassap (carboxypeptidase) of darmsap (aminopeptidase) die peptiden splitsen in afzonderlijke aminozuren (monomeren)

Vetvertering

· Lipase: komt voor in speeksel en in de maag, maar pancreaslipase is het belangrijkst voor de vetvertering [10]. Lipase splitst vetten in glycerol en vrije vetzuren. Voor optimale activiteit behoeft het de aanwezigheid van het co-enzym colipase

· Cholesterolesterase: pancreasprotease dat cholesterolesters splitst in vrij cholesterol en een vetzuur

· Fosfolipase: pancreasprotease dat de fosfolipiden splitst

Een model dat heeft geholpen in het verkrijgen van inzicht in de werking van verschillende spijsverteringsenzymen is het TNO gastro-Intestinaal Model (TIM) van de Nederlandse organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk onderzoek (TNO) [11]. Dit dynamische model simuleert de gehele fysiologische voedselvertering in het maagdarmkanaal van de mens en kan de activiteit meten van enzymsuppletie.

Lichaamseigen aanmaak

Het lichaam maakt zelf spijsverteringsenzymen aan in spijsverteringsklieren, zoals de speekselklier, maagsapklier, alvleesklier (pancreas) en darmsapklier [1]. Van belang hiervoor is de beschikbaarheid van essentiële aminozuren uit zowel dierlijke als plantaardige bronnen voor een optimale aanmaak van enzymen [3]. Ook probiotische micro-organismen als onderdeel van ons darmmicrobioom dragen bij aan het verteringsproces, doordat ze enzymen zoals lactase produceren [12]. Lactase helpt bij de vertering van melksuikers tot galactose en glucose.

Spijsverteringsenzymen in de voeding

Spijsverteringsenzymen zitten van nature ook in voeding. Deze voedingsenzymen zijn voornamelijk afkomstig van ongeraffineerde voedingsbronnen zoals rauwe groenten en fruit. Bereidings- en bewaartechnieken zoals koken, bakken, frituren en kunstmatige toevoegingen verminderen echter de activiteit van de aanwezige enzymen. Voorbeelden van voedingsbronnen rijk aan spijsverteringsenzymen worden hieronder gegeven.

Rijpe en tropische vruchten

De tropische vruchten papaja en ananas zijn beide rijk aan proteasen, ofwel proteolytische enzymen. Papaja bevat het enzym papaïne [13], ananas bevat bromelaïne [14]. Proteolytische enzymen helpen bij het afbreken van eiwitten in kleinere structuren. Daarom worden deze vruchten vaak gebruikt bij het mals maken van vlees. Bromelaïne ondersteunt de eiwitvertering in maag en darm, maar heeft daarnaast ook anti-inflammatoire en immuunmodulatoire eigenschappen [15]. Ook de protease actinidaïne in kiwi [16] en gemberproteasen [17] helpen voedingseiwitten te splitsen in makkelijker opneembare peptiden en bevorderen daarmee de spijsvertering.

Voedingsmiddelen rijk aan amylasen (koolhydraatsplitsende enzymen) zijn onder meer de mangovrucht [18] en bananen [19]. Rijpe mango’s en bananen bevatten over het algemeen actieve spijsverteringsenzymen die complexe koolhydraten reeds hebben afgebroken tot enkelvoudige suikermoleculen zoals glucose, vandaar hun zoete smaak.

Ook het lactose-splitsende enzym lactase is betrokken bij het rijpingsproces van onder meer tomaten [20] en fruit als appels, avocado, meloen, mango en kiwi [21]. Ook amandelen, perziken, appels en abrikozen zijn bronnen van lactase [12].

Honing

Onbewerkte honing is rijk aan allerlei gezonde stoffen, waaronder mineralen, flavonoïden, polyfenolen en spijsverteringsenzymen [22,23]. Er zijn aanwijzingen dat honing verschillende gezondheidsbevorderende effecten kan hebben op verschillende gebieden, en daarbij ontstekingsremmend en antibacterieel kan werken [24]. Onverhitte, ongefilterde honing, het liefst verkregen van een biologische imker, behoudt de gunstige eigenschappen het beste. Honing bevat enzymen als amylasen (koolhydraatsplitsende enzymen), invertase (dat sucrose omzet in glucose en fructose) en daarnaast proteolytische (eiwitsplitsende) enzymen. Bijenpollen bevatten ook een variatie aan enzymen die de vertering ondersteunen [25,26]. Bijenpollen zijn zogenoemde stuifmeelkorrels die de bijen zelf maken en mengen met hun eigen nectar. Ze zijn makkelijk te verwerken in allerlei gerechten.

Gefermenteerde producten

Fermentatie is een langzaam afbraakproces van organische stoffen door micro-organismen als bacteriën, gisten en schimmels [27]. Door warmte en vocht gaan micro-organismen groeien en maken ze enzymen aan, die ervoor zorgen dat de zuurgraad, smaak, geur, uiterlijk, verteerbaarheid en de houdbaarheid van het product veranderen. Van oudsher is het een manier om voedsel te verduurzamen. Bij de productie van voedingsmiddelen als yoghurt, kaas, bier, tempé en wijn vindt bijvoorbeeld fermentatie plaats.

Voorbeelden van gefermenteerde producten die rijk zijn aan spijsverteringsenzymen zijn zuurkool, kefir (een gefermenteerde melkdrank) [28], kimchi (gefermenteerde groente) en miso (gefermenteerde sojabonen) [29]. Kefir is zelf te maken door kefirkorrels (in feite gist- en bacterieculturen) aan melk toe te voegen waardoor het fermentatieproces in gang wordt gezet [30]. Natuurlijke suikers in de melk worden verbruikt voor de groei, terwijl de gisten en bacteriën enzymen als lactase en protease produceren.  Gefermenteerde producten beschikken bovendien over probiotische eigenschappen en bacteriën die de gezondheid ten goede komen [29].

Microbiële bronnen

Met behulp van microbiële bronnen als bacteriën, gisten en schimmels die op een voedingsbodem worden gekweekt, kunnen spijsverteringsenzymen kunstmatig worden vervaardigd [31]. Fungale stammen als Aspergillus oryzae, Aspergillus niger, Rhizopus oryzae en gisten als Saccharomyces cerevisiae en Candida rugosa worden al langer gebruikt in de voedselindustrie voor de productie van verschillende spijsverteringsenzymen, zoals proteasen, lipasen en invertase [31–33]. Er wordt daarbij streng gecontroleerd op zuivering van fungale- en gistresten en andere belastende stoffen. Over het algemeen blijkt dat de microbiële bronnen van enzymen zeer stabiel van aard zijn [31,34].

Spijsverteringsenzymen werken als het ware als een katalysator bij alle biochemische spijsverteringsreacties, maar worden niet verbruikt [3]. Ze kunnen hergebruikt worden en binden aan een volgend substraat of in een kringloop worden afgebroken en opgebouwd (gerecycled); ze worden niet opgeslagen in het lichaam. Afvalstoffen van de afbraak worden via feces, urine en zweet uitgescheiden in de vorm van ammoniak, ureum en sulfaten [3].

Voor een optimale spijsvertering zijn spijsverteringsenzymen essentieel. Ze zorgen ervoor dat macronutriënten in kleinere fragmenten worden gesplitst, kunnen worden opgenomen in het spijsverteringsstelsel en bruikbaar worden voor het lichaam. Elk macronutriënt vraagt om een eigen specifiek enzym dat het kan afbreken. Optimale aanmaak en aanvoer van spijsverteringsenzymen en hun bouwstenen is daarom essentieel.

Verhoogde behoefte

Bij het ouder worden vermindert de productie van spijsverteringsenzymen [8]. Lactase bijvoorbeeld is het enzym dat vooral in de beginfase van het leven actief is ten behoeve van de afbraak van lactose in moedermelk. Daarna gaat bij een deel van de mensen de productie van dit enzym in de dunne darm verloren, waardoor mensen niet meer lactose-tolerant zijn en lactose een irriterende stof wordt voor het maagdarmkanaal [35]. De incidentie van lactose-intolerantie varieert wereldwijd, maar loopt op tot maar liefst 90% in Aziatische landen [12].

Ook omgevingsfactoren als blootstelling aan roken, zware metalen of (chronische) stress kunnen daarnaast de behoefte aan spijsverteringsenzymen verhogen of tekorten veroorzaken [36,37].

Het blijkt steeds duidelijker dat het darmmicrobioom daarbij een prominente rol speelt. Zo is het onder andere verantwoordelijk voor de productie van lactase en het vormen van een barrière, waardoor enerzijds gunstige stoffen worden opgenomen en anderzijds ongewenste (voedings)stoffen en micro-organismen buiten worden gelaten [38]. Enzymrijke voeding en (prebiotische) vezels voeden het darmmicrobioom en dragen bij aan darmhomeostase [39].

Antinutriënten

Antinutriënten zijn stoffen die voor het menselijk lichaam moeilijk te herkennen en verwerken zijn en de opname van voedingsstoffen kunnen verhinderen. Planten verdedigen zich met antinutriënten, zoals saponinen, lectinen en fytinezuur, tegen andere organismen. Wanneer de mens wordt blootgesteld aan antinutriënten vraagt dat echter om de aanwezigheid van specifieke spijsverteringsenzymen. Onze westerse voeding bestaat voor een belangrijk deel uit granen en zuivelproducten, die rijk zijn aan de antinutriënten gluten en caseïne. Zowel granen als zuivel hebben nooit deel uitgemaakt van het voedingspatroon van vissers/jagers-verzamelaars (oervoeding), waardoor onze spijsvertering daar nog maar moeilijk op ingesteld is [40]. Granen, maar ook peulvruchten, zaden en noten bevatten daarnaast fytinezuur. Fytinezuur wordt ook gezien als antinutriënt omdat het de absorptie van mineralen kan verminderen, maar is ook een natuurlijke antioxidant waardoor het kan bijdragen aan positieve gezondheidseffecten [41]. Voor afbraak van fytinezuur is het enzym fytase nodig [32]. Gluten en het melkeiwit caseïne zijn bovendien eiwitten met een hoog gehalte aan het aminozuur proline. Prolinerijke eiwitten, zoals ook aanwezig in spinazie en soja, hebben de eigenschap moeilijk afgebroken te worden in het spijsverteringskanaal [42].

Tekorten

Een belangrijke oorzaak van een verhoogde behoefte en/of een tekort aan spijsverteringsenzymen is gelegen in onze westerse voeding en manier van leven. Een aanzienlijk deel van onze voeding is geïndustrialiseerde voeding, die weinig tot geen spijsverteringsenzymen bevat [43]. We eten minder verse en rauwe groenten en fruit [44], waarin het enzymgehalte afneemt door verschillende bereidings- en bewaringstechnieken (zoals koken en pasteuriseren) [43]. Bovendien eten we in de westerse wereld te veel bewerkte producten, te vaak of te vet en dat vraagt veel van de spijsverteringsenzymen en een van de belangrijkste enzymproducenten: de alvleesklier [45]. Een veel voorkomende oorzaak van een tekort aan bepaalde spijsverteringsenzymen is dan ook een exocriene pancreasinsufficiëntie (EPI), waarbij de endocriene functie van de alvleesklier (insulineproductie) dermate overbelast wordt, dat de exocriene functie (productie van spijsverteringsenzymen) niet langer goed zijn werk kan doen [8]. Ook eetgewoontes als snel eten of laat op de dag eten bevorderen de werking van spijsverteringsenzymen niet [46]. Bewust eetgedrag en aanvullende ademhalingsoefeningen daarentegen ondersteunen de vertering door afgifte van spijsverteringsenzymen, maagsap en gal te bevorderen [36].

Dipeptidylpeptidase (DPP)-IV

Het proteolytische enzym dipeptidylpeptidase (DPP)-IV, dat van nature in de dunne darm voorkomt, is essentieel voor de volledige afbraak van prolinerijke eiwitten [47]. Een onvolledige afbraak kan bijdragen aan de vorming van exorfinen, stoffen met een opioïde werking die het endorfinesysteem in de hersenen kunnen ontregelen met allerlei nadelige gezondheidseffecten tot gevolg. Naast exorfinen uit gluten, kunnen ook exorfinen ontstaan na onvolledige afbraak van prolinerijke voeding zoals spinazie en sojabonen [42].

Symptomen van tekorten aan spijsverteringsenzymen

Kenmerkende symptomen van een tekort aan spijsverteringsenzymen zijn een opgeblazen gevoel, flatulentie, buikpijn, stoelgangproblemen, veranderde consistentie van de ontlasting, vermoeidheid en andere gerelateerde aspecifieke klachten [1]. Voedsel blijft veelal te lang in de maag of dunne darm omdat er onvoldoende verteerd wordt. Bij een lactasetekort kan lactose niet worden afgebroken en blijft het onverteerd achter in de dunne darm waar het vocht aantrekt en osmotische diarree veroorzaakt.

Een goede spijsvertering, waaronder de aanmaak en aanvoer van spijsverteringsenzymen, begint uiteraard bij een gebalanceerd voedingspatroon en een gezonde leefstijl. Denk hierbij aan voeding die zo dicht mogelijk bij onze natuur staat (oervoeding) en zo min mogelijk bewerkte producten bevat. Een gezonde leefstijl met voldoende beweging en ontspanning helpt om de organen van ons spijsverteringsstelsel te ondersteunen zodat ze hun functie in het verteren van voedsel optimaal kunnen vervullen.

Op momenten dat we niet aan de behoefte van spijsverteringsenzymen kunnen voldoen, kan suppletie (tijdelijk) uitkomst bieden. Suppletie met een brede enzymmix kan het tekort aan spijsverteringsenzymen aanvullen en voordeel bieden bij spijsverteringsklachten en -stoornissen of andere aandoeningen die verband houden met een slechte spijsvertering [48].

Stabiele en effectieve enzymen zijn die van plantaardige en microbiële oorsprong [31]. Ze worden uit planten geëxtraheerd of door micro-organismen geproduceerd tijdens fermentatieprocessen waarbij nutriënten omgezet worden in enzymen. Deze enzymen degraderen niet tijdens de maagpassage en behouden hun werking. Een hoogwaardige enzymmix ter ondersteuning van de spijsvertering kenmerkt zich dan ook door de aanwezigheid van verschillende enzymen die binnen een brede pH-range (een pH range van 2-8) stabiel blijven en zo over een langer traject in het maagdarmkanaal actief kunnen zijn. Voor een grotere biologische beschikbaarheid worden bij voorkeur enzymen van verschillende bronnen gecombineerd [48]. Een kwalitatief goed product is bovendien vrij van fungale resten en stoffen die de enzymactiviteit remmen [31]. Een brede enzymmix kan verrijkt worden met een aantal andere gespecialiseerde enzymen, zoals lactase dat de afbraak van lactose bevordert [12], fytase dat helpt bij de vertering van granen [32] en alfa-galactosidase om complexe koolhydraten in granen en peulvruchten af te breken [49].

Ter ondersteuning van vertering van gluten en caseïne (melkeiwit in zuivelproducten) kan aanvullend een glutalytisch enzymcomplex worden ingezet met specifieke gluten- en caseïnesplitsende proteasen, waaronder endopeptidasen en exopeptidasen [50], zoals dipeptidylpeptidase (DPP)-IV.

Geadviseerd wordt om een enzymmix altijd te combineren met een probioticaproduct. De probiotische bacteriën zorgen er namelijk voor dat proteasen in de enzymmix op tijd geïnactiveerd worden, zodat de darmwand niet ‘verteerd’ wordt door de proteasen [6].

Voor het behoud van een goede gezondheid en voor herstel na ziekte is een goede spijsvertering van essentieel belang. Suppletie met spijsverteringsenzymen kan ingezet worden ter behandeling van verschillende klachten en aandoeningen. Hieronder worden specifieke indicaties toegelicht inclusief hun wetenschappelijke onderbouwing.

Dyspepsie

Dyspepsie (verstoringen in de bovenste delen van het spijsverteringskanaal) geeft klachten als zuurbranden, oprispingen, buikpijn, boeren, een opgeblazen gevoel, een zwaar of vol gevoel en misselijkheid [51] en komt relatief vaak voor. De prevalentie van functionele dyspepsie (zonder organische oorzaak) varieert wereldwijd van 10-30% [46]. Spijsverteringsenzymen zoals amylase, pepsine en lipase in combinatie met andere enzymen kunnen verlichting geven en zijn veilig gebleken bij de behandeling van dyspepsie [48]. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie had 50 mg enzymcomplex (bestaande uit 5 spijsverteringsenzymen: amylase, protease, cellulase, lactase en lipase; 3 maal daags gedurende 60 dagen) een significant beter effect op dyspepsieklachten dan placebo [52].

Exocriene pancreasinsufficiëntie

Bij een exocriene pancreasinsufficiëntie (EPI) werkt de exocriene functie van de pancreas (het produceren van pancreasenzymen) niet goed meer, waardoor er onvoldoende enzymen voor de vertering beschikbaar zijn. Een EPI kan ontstaan bij primaire ziekten van de pancreas waarbij onder meer het pancreasweefsel (parenchym) is aangetast, zoals bij chronische pancreatitis, pancreastumoren, taaislijmziekte, maar ook bij pancreasresectie [8]. Een EPI kan ook ontstaan als gevolg van een verminderde exocriene functie, zoals het geval is bij onder meer metabole ziekten als diabetes, verminderde hormonale stimulatie van exocriene enzymsecretie door cholecystokinine, coeliakie of inflammatoire darmaandoeningen. Een verstoorde endocriene functie, ofwel de productie van insuline en glucagon ten behoeve van regulatie van de bloedsuikerspiegel, speelt ook een rol in de verminderde exocriene functie en andersom [8]. Door onze westerse manier van leven en eten wordt de endocriene functie van de pancreas overvraagd, waardoor er ook verstoringen op exocrien gebied kunnen ontstaan. Omdat de exocriene pancreas een grote functionele reservecapaciteit heeft, manifesteren klinische symptomen zich vaak pas als de exocriene pancreasfunctie < 10% van normaal is [8]. Malabsorptiestoornissen en andere gezondheidsklachten, zoals ook osteoporose en osteomalacie, liggen dan op de loer [9]. Het toepassen van pancreasenzymen is de meest aangewezen therapie, met name voor EPI-patiënten met abnormale fecale vetuitscheiding, steatorroe (vette, plakkerige ontlasting) en/of gewichtsverlies. Een systematisch review van klinische studies liet zien dat suppletie met pancreasenzymen (voornamelijk lipase) de (vet)vertering in patiënten met EPI verbeterde [53]. Vetmalabsorptie treedt overigens eerder op dan eiwit- en koolhydraatmalabsorptie, omdat lipase een hogere gevoeligheid heeft voor denaturatie en proteolytische vernietiging in vergelijking met andere enzymen [8].

Chronische pancreatitis

Chronische pancreatitis kan leiden tot een EPI [8]. Door ontstekingen en het ontstaan van fibrotisch weefsel in de pancreas, wordt de endocriene en/of exocriene functie verstoord. In een 1-weekse gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie kreeg de onderzoeksgroep (34 deelnemers) capsules met spijsverteringsenzymen toegediend (80.000 FIP per maaltijd en 40.000 FIP per snack; voor de betekenis van de enzymactiviteit in units zie sectie ‘Dosering’) en de placebogroep (28 deelnemers) kreeg placebocapsules toegediend. Bij de onderzoeksgroep was een significant betere vetopname te zien dan bij de placebogroep (respectievelijk 18,5% en 4,1%). Ook hadden zij een significant betere stikstofopname, een hogere ontlastingsfrequentie en minder fecaal vet [54]. Een recente systematische review en meta-analyse ondersteunt deze bevinding, en benoemt factoren als dosering, coating van enzymen voor maagsapresistentie en inname tijdens de maaltijd als factoren die de effectiviteit kunnen bevorderen [55]. Een recente, multicenter, open-label, niet-gerandomiseerde studie bij patiënten met chronische pancreatitis liet zien dat orale inname van lipase van microbiële oorsprong (oplopend van 280 mg/dag naar 2240 mg/dag) gedurende 48 tot 60 dagen veilig is, goed wordt verdragen en leidt tot significante verbetering van de vetopname [56].

Taaislijmziekte

Bij taaislijmziekte (Cystic Fibrosis, CF) kunnen afvoerkanaaltjes in de alvleesklier verstopt raken met als gevolg exocriene en endocriene verstoringen [57]. Kinderen met deze ziekte hebben vaak een groeiachterstand als gevolg van een verminderde voedselvertering. Pancreasenzymen vormen een belangrijk onderdeel van de therapie voor deze patiënten. Een relatief nieuwe enzymmix op basis van lipase, protease en amylase (ook wel: lipromatase) die is ontworpen voor zuiverheid, nauwkeurige dosisstandaardisatie, resistentie tegen proteolyse en stabiliteit in zuur milieu heeft in een fase III klinische studie laten zien veilig, goed te verdragen en effectief te zijn [58]. In een studiegroep van 214 patiënten met taaislijmziekte (>7 jaar) bleek behandeling met gemiddeld 5,5 capsules lipromatase per dag tijdens snackmomenten en maaltijden goed te worden verdragen en geassocieerd met leeftijdsgebonden groei en gewichtstoename of behoud van gewicht.

Diabetes

Verschillende soorten diabetes worden in verband gebracht met een verhoogd risico op een EPI. Zo is EPI per definitie aanwezig bij bijna alle patiënten met pancreatogene diabetes, ook wel bekend als diabetes type 3c [8]. Gemiddeld 40% van de patiënten met diabetes type 1 en 27% van de patiënten met diabetes type 2 lijdt aan een zekere mate van exocriene pancreasinsufficiëntie [59]. De behandeling van EPI bij diabetes is gebaseerd op een aangepast voedingsadvies (vetarm en zeer vezelrijk) en toediening van spijsverteringsenzymen [60]. Onderzoeken melden dat symptomen van exocriene pancreasinsufficiëntie afnemen bij het gebruik van spijsverteringsenzymen. Vetoplosbare vitaminen worden beter opgenomen en het risico op osteoporose wordt verminderd [61].

Inflammatoire darmaandoeningen

Pancreaslaesies komen veelvuldig voor bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen, waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Deze patiënten maken significant minder spijsverteringsenzymen aan [8]. Suppletie met een enzymmix (spijsverteringsenzymen in combinatie met inositol en bèta-glucanen) tijdens lunch en diner gedurende 4 weken verbeterde klachten als opgeblazen gevoel, flatulentie en buikpijn in een groep van 23 patiënten [62].

Voedselintoleranties en (voedsel)allergieën

Enzymtekorten kunnen mogelijk leiden tot voedselintolerantie en -allergieën [63]. Aandoeningen als prikkelbare darmsyndroom, glutenintolerantie en lactose-intolerantie gaan vaak gepaard met spijsverteringsklachten.

Prikkelbare darmsyndroom

Het prikkelbare darmsyndroom is een op symptomen gebaseerde aandoening die wordt gekenmerkt door buikpijn of ongemak, met veranderde stoelgang, in afwezigheid van een andere ziekte die dit soort symptomen veroorzaakt [64]. In de heterogene pathogenese lijken veranderingen in darmmotiliteit, viscerale sensatie, hersen-darminteracties, het microbioom, galzuurmetabolisme en darmpermeabiliteit een rol te spelen. Uit een onderzoek bij 314 patiënten bleek dat in 6,1% ook sprake was van EPI [65]. Bij deze groep werd na enzymsuppletie verbetering waargenomen in frequentie en consistentie van de ontlasting en buikpijn. In een gerandomiseerde studie bleek dat de patiënten met een inflammatoire aandoening en klachten vergelijkbaar met het prikkelbare darmsyndroom baat hadden bij een behandeling met spijsverteringsenzymen (plus inositol en bèta-glucanen), hetgeen de kwaliteit van leven verbeterde [62].

Glutensensitiviteit

Gluten zijn antinutriënten die onze darm kunnen prikkelen. Gliadine is de fractie in gluten die het meest immunogeen is. Overgevoeligheid voor gluten gaat vaak gepaard met spijsverteringsklachten als buikpijn, flatulentie, een veranderd ontlastingspatroon en vermoeidheid. Deze aandoening wordt ook wel non-coeliakie glutensensitiviteit (NCGS) genoemd en kenmerkt zich in feite door intestinale en extra-intestinale symptomen die optreden na inname van gluten bij personen die geen coeliakie of tarweallergie hebben [50]. Een glutenvrij dieet kan helpen in de behandeling. Ook kunnen proteasen helpen bij de afbraak van gluten, die over het algemeen moeilijk afbreekbaar zijn vanwege het hoge prolinegehalte [66]. In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie (18 deelnemers met glutenintolerantie) bleek inname van een tablet met Aspergillus niger-afkomstige proteasen tezamen met een maaltijd te resulteren in afbraak van de meeste gluten in de maag, zodat maar een klein deel de twaalfvingerige darm binnenging [67]. In een recente klinische studie bleek dat suppletie met een enzymmix afgeleid van micro-organismen en papaya, de klachten verbeterde bij patiënten met glutenintolerantie [68]. In een recente gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie kregen 37 glutensensitieve volwassenen een glutalytisch enzymcomplex of placebo driemaal daags tijdens een maaltijd gedurende 30 dagen [50]. Het glutalytisch enzymcomplex leidde tot een verminderde productie van gliadine-IgA-antilichamen in de loop der tijd. Het verminderde bovendien significant gastro-intestinale reflux en het verlangen naar voedsel. Klachten als een opgeblazen gevoel werden duidelijk minder gerapporteerd door mensen die het enzymcomplex hadden ingenomen.

Lactose-intolerantie

Mensen met een lactose-intolerantie kunnen lactose niet verteren in de dunne darm, waardoor het onverteerd in de dikke darm terechtkomt en klachten veroorzaakt als buikpijn, een opgeblazen gevoel en diarree. Enzymsuppletie met lactase van Aspergillus oryzae of Kluyveromyces lactis kan onderdeel zijn van de behandeling van lactose-intolerantie [69]. Een gerandomiseerde studie met patiënten met lactose-intolerantie (60 deelnemers) liet een significante vermindering van spijsverteringsklachten zien na orale inname van lactase in vergelijking met placebo [69]. De klinische resultaten van behandelingen zijn echter bescheiden, omdat lactose slechts een van de vele slecht geabsorbeerde koolhydraten is die klachten kunnen veroorzaken [70].

Er zijn geen contra-indicaties bekend van exogene versies van spijsverteringsenzymen die nodig zijn voor een normale spijsvertering [71].

Wees alert op eventuele allergische reacties die kunnen ontstaan na inname van specifieke enzymen (zie hiervoor ook sectie ‘Bijwerkingen’ en ‘Interacties’).

Voor een adequaat effect is een voldoende hoge dosering van spijsverteringsenzymen nodig. Doseer per individu en houd rekening met de hoeveelheid vet in de maaltijden en de mate van pancreasinsufficiëntie [72]. Daarnaast is het belangrijk dat de enzymen in fysiek contact komen met het voedsel dat ze moeten helpen verteren. Neem een enzympreparaat tijdens of vlak na de maaltijd in. Bij gebruik van capsules kunnen deze eventueel al (kort) voor inname met het voedsel (niet heet) worden vermengd.

Gestandaardiseerde enzymactiviteit

Het is gebruikelijker om de potentie van een enzymproduct uit te drukken op basis van de gestandaardiseerde enzymactiviteit in plaats van de hoeveelheid in bijvoorbeeld milligrammen. De enzymactiviteit wordt uitgedrukt in zogenaamde "eenheden" ("units") die iets zeggen over de reactiesnelheid van het enzym met de stof die moet worden afgebroken. Hoe hoger de waarde, hoe hoger de snelheid en hoe meer stof er in kortere tijd kan worden omgezet. Dien je meer enzymen toe, dan kan er meer stof worden afgebroken, maar de reactiesnelheid blijft dan constant. Let bij aankoop van een enzympreparaat daarom op vermelding van afkortingen als bijvoorbeeld GDU, ALU, HUT of SAPU bij de ingrediëntendeclaratie. Hieronder volgt een tabel met daarin per enzym aangegeven de units en functie [73].

Spijsverteringsenzymen worden over het algemeen als veilig beschouwd [74]. Over de veiligheid van het gebruik van spijsverteringsenzymen tijdens de zwangerschap en lactatie is onvoldoende betrouwbare informatie; gebruik ervan wordt daarom afgeraden, tenzij het essentieel is als vervangingstherapie [75].

Over het algemeen wordt orale inname van spijsverteringsenzymen goed verdragen [75]. De meeste nadelige effecten van spijsverteringsenzymen zijn afhankelijk van de dosering. De meest voorkomende bijwerkingen bij orale inname van proteasen zijn milde tot matige gastro-intestinale klachten. In sommige gevallen kan een allergische reactie optreden [76]. Bij orale inname van bromelaïne kunnen maagklachten en diarree optreden [77]. Orale inname van buitensporige hoeveelheden papaïne kan bijwerkingen veroorzaken als maagzweer, slokdarmperforatie of hypernatriëmie [78].

Enzymen zijn eiwitten waartegen een allergische reactie ontwikkeld kan worden. Zo kunnen mensen met een ananas-allergie of een allergie voor een ander lid van de bromeliafamilie mogelijk een allergische reactie hebben op bromelaïne, evenals mensen met een latexallergie [77]. Ook mensen die overgevoelig zijn voor papaïne kunnen een allergische reactie krijgen op enzymsuppletie met papaïne [78]. Daarnaast kan papaïne een allergische reactie veroorzaken bij mensen die overgevoelig zijn voor vijgen of kiwi. Tenslotte dienen mensen met een schimmelallergie voorzichtig te zijn met inname van enzymen van microbiële oorsprong [79].

De meeste medicijnen zijn zo ontwikkeld dat ze ongevoelig zijn voor fysiologische hoeveelheden spijsverteringsenzymen in het spijsverteringskanaal. Het is onwaarschijnlijk dat hun werking wordt beïnvloed door inname van spijsverteringsenzymen. Wees alert bij suppletie van enzymen in onderstaande situaties.

Interactie met medicatie

Pancreasenzymen kunnen de werking van acarbose (een alfa-glucosidaseremmer) verminderen. Acarbose wordt ingezet bij de behandeling van diabetes type 2 ter verlaging van het bloedsuikergehalte [75].

Bromelaïne en papaïne hebben een versterkende werking op antistollingsmiddelen en kunnen overmatige bloedingen veroorzaken voor, tijdens en na operaties. Geadviseerd wordt om de inname van deze enzymen tenminste twee weken voor een operatie stop te zetten [77,78]. Eventueel dient de dosering van de bloedverdunners aangepast te worden.

Enzymen, als bromelaïne en papaïne, kunnen de werking versterken van antibiotica [3,77]. Wees voorzichtig met deze combinatie.

Interactie met kruiden en supplementen

Spijsverteringsenzymen kunnen de opname van foliumzuur verminderen [75].

Mensen met een ananas-allergie of overgevoeligheid voor een ander lid van de bromeliafamilie of voor papaïne kunnen een allergische reactie krijgen na suppletie met papaïne- of bromelaïne-enzymen [77,78]. Wees ook bewust van kruisreactiviteit op papaïne bij het nuttigen van vijgen of kiwi.

Interactie met ziekten en aandoeningen

Bij mensen met diabetes of mensen met een verhoogd risico op een abnormale bloedsuikerspiegel kan het gebruik van spijsverteringsenzymen de glucoseregulatie verslechteren [75]. Ander onderzoek bij patiënten met diabetes en exocriene pancreasinsufficiëntie toont aan dat spijsverteringsenzymen goed worden verdragen [61]. Wees voorzichtig met het gebruik van spijsverteringsenzymen bij patiënten, totdat er meer bekend is. Controleer de bloedglucosespiegels bij patiënten met diabetes die spijsverteringsenzymen gebruiken. Het kan nodig zijn de dosering van insuline of orale hypoglykemische middelen aan te passen.

Bescherming microbioom

Het doel van spijsverteringsproteasen is het afbreken van voedingseiwitten zodat deze makkelijker opgenomen kunnen worden in de darm. Een goed functionerend spijsverteringsstelsel en microbioom is daarbij essentieel om tijdig deze proteasen te inactiveren, zodat ze de darmwand niet ‘verteren’. Zorg daarom voor een optimale functie van het microbioom of voor aanvullende suppletie met probiotische bacteriën [6].

Spijsverteringsenzymen werken alleen goed als aan bepaalde condities wordt voldaan, zoals een juiste zuurgraad (pH) van het lichaam en aanwezigheid van voldoende cofactoren (vitaminen en mineralen) [3] [10]. Voor het goed functioneren van verschillende functies in het lichaam is het namelijk van belang de zuurgraad van het bloed binnen zeer nauwe grenzen te houden, zodat er een zogenoemd zuur-base evenwicht ontstaat en enzymen optimaal kunnen werken.

Belangrijke voorbeelden van cofactoren zijn de aanwezigheid van onder meer geschikte aminozuren, B-vitaminen en zink ter ondersteuning van de enzymaanmaak.

1.            Patricia JJ, Dhamoon AS. Physiology, Digestion. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021 Jun 16]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544242/

2.            Medhekar R. Enzymes and nutrition. Nutracos. 2005;(may/june):1–3.  

3.            Faché WOM, Maris H. Enzymen, de orthocijnen van de toekomst? Ortho-Fyto. 2011;87(april-mei):6–11.  

4.            Grégoire L, Straaten-Huygen A van, Trompert RJ, Hol S. Anatomie en fysiologie van de mens. 2014.  

5.            Sah RP, Saluja AK. Trypsinogen activation in acute and chronic pancreatitis: is it a prerequisite? Gut. 2011 Oct;60(10):1305–7.

6.            Qin X. Inactivation of digestive proteases by deconjugated bilirubin: the possible evolutionary driving force for bilirubin or biliverdin predominance in animals. Gut. 2007 Nov 1;56(11):1641–2.

7.            Qin X. Etiology of inflammatory bowel disease: A unified hypothesis. World J Gastroenterol WJG. 2012 Apr 21;18(15):1708–22.

8.            Singh VK, Haupt ME, Geller DE, Hall JA, Quintana Diez PM. Less common etiologies of exocrine pancreatic insufficiency. World J Gastroenterol. 2017 Oct 21;23(39):7059–76.

9.            Martínez-Moneo E, Stigliano S, Hedström A, Kaczka A, Malvik M, Waldthaler A, et al. Deficiency of fat-soluble vitamins in chronic pancreatitis: A systematic review and meta-analysis. Pancreatol Off J Int Assoc Pancreatol IAP Al. 2016 Dec;16(6):988–94.

10.         Keller J, Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease. Gut. 2005 Jul;54 Suppl 6:vi1-28.

11.         Havenaar R, Anneveld B, Hanff LM, de Wildt SN, de Koning BAE, Mooij MG, et al. In vitro gastrointestinal model (TIM) with predictive power, even for infants and children? Int J Pharm. 2013 Nov 30;457(1):327–32.

12.         Saqib S, Akram A, Halim SA, Tassaduq R. Sources of ß-galactosidase and its applications in food industry. 3 Biotech. 2017 May;7(1):79.

13.         Muss C, Mosgoeller W, Endler T. Papaya preparation (Caricol®) in digestive disorders. 2013;9.

14.         Pavan R, Jain S, Shraddha  null, Kumar A. Properties and therapeutic application of bromelain: a review. Biotechnol Res Int. 2012;2012:976203.

15.         Rathnavelu V, Alitheen NB, Sohila S, Kanagesan S, Ramesh R. Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications. Biomed Rep. 2016 Sep;5(3):283–8.

16.         Wallace A, Eady S, Drummond L, Hedderley D, Ansell J, Gearry R. A Pilot Randomized Cross-Over Trial to Examine the Effect of Kiwifruit on Satiety and Measures of Gastric Comfort in Healthy Adult Males. Nutrients. 2017 Jun 22;9(7):639.

17.         Huang XW, Chen LJ, Luo YB, Guo HY, Ren FZ. Purification, characterization, and milk coagulating properties of ginger proteases. J Dairy Sci. 2011 May 1;94(5):2259–69.

18.         Peroni FHG, Koike C, Louro RP, Purgatto E, do Nascimento JRO, Lajolo FM, et al. Mango starch degradation. II. The binding of alpha-amylase and beta-amylase to the starch granule. J Agric Food Chem. 2008 Aug 27;56(16):7416–21.

19.         Bassinello PZ, Cordenunsi BR, Lajolo FM. Amylolytic activity in fruits: comparison of different substrates and methods using banana as model. J Agric Food Chem. 2002 Oct 9;50(21):5781–6.

20.         Smith DL, Gross KC. A family of at least seven beta-galactosidase genes is expressed during tomato fruit development. Plant Physiol. 2000 Jul;123(3):1173–83.

21.         Seddigh S, Darabi M. Comprehensive analysis of beta-galactosidase protein in plants based on Arabidopsis thaliana. Turk J Biol. 2014 Jan 1;38:140–50.

22.         Rossano R, Larocca M, Polito T, Perna AM, Padula MC, Martelli G, et al. What are the proteolytic enzymes of honey and what they do tell us? A fingerprint analysis by 2-D zymography of unifloral honeys. PloS One. 2012;7(11):e49164.

23.         da Silva PM, Gauche C, Gonzaga LV, Costa ACO, Fett R. Honey: Chemical composition, stability and authenticity. Food Chem. 2016 Apr 1;196:309–23.

24.         Samarghandian S, Farkhondeh T, Samini F. Honey and Health: A Review of Recent Clinical Research. Pharmacogn Res. 2017 Jun;9(2):121–7.

25.         Komosinska-Vassev K, Olczyk P, Kazmierczak J, Mencner L, Olczyk K. Bee pollen: chemical composition and therapeutic application. Evid-Based Complement Altern Med ECAM. 2015;2015:297425.  

26.         Pasupuleti VR, Sammugam L, Ramesh N, Gan SH. Honey, Propolis, and Royal Jelly: A Comprehensive Review of Their Biological Actions and Health Benefits. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1259510.

27.         Swain MR, Anandharaj M, Ray RC, Parveen Rani R. Fermented Fruits and Vegetables of Asia: A Potential Source of Probiotics. Biotechnol Res Int. 2014 May 28;2014:e250424.

28.         de Oliveira Leite AM, Miguel MAL, Peixoto RS, Rosado AS, Silva JT, Paschoalin VMF. Microbiological, technological and therapeutic properties of kefir: a natural probiotic beverage. Braz J Microbiol Publ Braz Soc Microbiol. 2013;44(2):341–9.

29.         Tamang JP, Shin D-H, Jung S-J, Chae S-W. Functional Properties of Microorganisms in Fermented Foods. Front Microbiol. 2016;7:578.

30.         Rosa DD, Dias MMS, Grzeskowiak LM, Reis SA, Conceição LL, Peluzio M do CG. Milk kefir: nutritional, microbiological and health benefits. Nutr Res Rev. 2017 Jun;30(1):82–96.

31.         Gurung N, Ray S, Bose S, Rai V. A broader view: microbial enzymes and their relevance in industries, medicine, and beyond. BioMed Res Int. 2013;2013:329121.

32.         Gupta RK, Gangoliya SS, Singh NK. Reduction of phytic acid and enhancement of bioavailable micronutrients in food grains. J Food Sci Technol. 2015 Feb;52(2):676–84.

33.         Martin MF, Okpo EA, Andy IE. Microbial amylases: A review. 2019;6.

34.         Chandra P, Enespa  null, Singh R, Arora PK. Microbial lipases and their industrial applications: a comprehensive review. Microb Cell Factories. 2020 Aug 26;19(1):169.

35.         Ianiro G, Pecere S, Giorgio V, Gasbarrini A, Cammarota G. Digestive Enzyme Supplementation in Gastrointestinal Diseases. Curr Drug Metab. 2016 Feb 1;17(2):187–93.

36.         Cherpak CE. Mindful Eating: A Review Of How The Stress-Digestion-Mindfulness Triad May Modulate And Improve Gastrointestinal And Digestive Function. Integr Med Encinitas Calif. 2019 Aug;18(4):48–53.

37.         Nam Y, Kwon S-C, Lee Y-J, Jang E-C, Ahn S-H. Relationship between job stress and functional dyspepsia in display manufacturing sector workers: a cross-sectional study. Ann Occup Environ Med. 2018;30:62.

38.         Faderl M, Noti M, Corazza N, Mueller C. Keeping bugs in check: The mucus layer as a critical component in maintaining intestinal homeostasis. IUBMB Life. 2015;67(4):275–85.

39.         Holscher HD. Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes. 2017 Mar 4;8(2):172–84.

40.         Perlmutter D. Grain brain: the surprising truth about wheat, carbs, and sugar - Your brain’s silent killers. Place of publication not identified: Hodder & stoughton ltd; 2014.

41.         Silva EO, Bracarense APFRL. Phytic Acid: From Antinutritional to Multiple Protection Factor of Organic Systems. J Food Sci. 2016 Jun;81(6):R1357-1362.

42.         Liu Z, Udenigwe CC. Role of food-derived opioid peptides in the central nervous and gastrointestinal systems. J Food Biochem. 2019 Jan;43(1):e12629.

43.         Wolfson D, Olmstead S, Meiss D, Ralston J. Making Sense of Digestive Enzymes. Klaire Labs; 2008 p. 8.

44.         CBS Centraal Bureau voor de Statistiek. Nederland eet onvoldoende groente, fruit en vis [Internet]. Centraal Bureau voor de Statistiek. 2015 [cited 2021 Feb 17]. Available from: https://www.cbs.nl/nl-nl/nieuws/2015/17/nederland-eet-onvoldoende-groente-fruit-en-vis

45.         Laing BB, Lim AG, Ferguson LR. A Personalised Dietary Approach-A Way Forward to Manage Nutrient Deficiency, Effects of the Western Diet, and Food Intolerances in Inflammatory Bowel Disease. Nutrients. 2019 Jul 5;11(7).

46.         Swami OC, Shah NJ. Functional dyspepsia and the role of digestive enzymes supplement in its therapy. Int J Basic Clin Pharmacol. 2017 Apr 24;6(5):1035.

47.         Lambeir A-M, Durinx C, Scharpé S, De Meester I. Dipeptidyl-peptidase IV from bench to bedside: an update on structural properties, functions, and clinical aspects of the enzyme DPP IV. Crit Rev Clin Lab Sci. 2003 Jun;40(3):209–94.

48.         Roxas M. The role of enzyme supplementation in digestive disorders. Altern Med Rev. 2008;13(4):307–14.

49.         Álvarez-Cao M-E, Cerdán M-E, González-Siso M-I, Becerra M. Optimization of Saccharomyces cerevisiae a-galactosidase production and application in the degradation of raffinose family oligosaccharides. Microb Cell Factories. 2019 Oct 10;18(1):172.

50.         Deaton J, Cuentas A, Starnes J. Tolerance and Efficacy of GlutalyticTM: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Nutr Food Sci [Internet]. 2018 [cited 2021 Jul 15];08(05). Available from: https://www.omicsonline.org/open-access/tolerance-and-efficacy-of-glutalytictrade-a-randomized-doubleblind-placebocontrolled-study-2155-9600-1000727-105183.html

51.         Jebbink HJA, Smout AJPM, Akkermans LMA, van Berge Henegouwen GP. Functionele dyspepsie. Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:1762–6.

52.         Majeed M, Majeed S, Nagabhushanam K, Arumugam S, Pande A, Paschapur M, et al. Evaluation of the Safety and Efficacy of a Multienzyme Complex in Patients with Functional Dyspepsia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Med Food. 2018 Nov;21(11):1120–8.

53.         Taylor JR, Gardner TB, Waljee AK, Dimagno MJ, Schoenfeld PS. Systematic review: efficacy and safety of pancreatic enzyme supplements for exocrine pancreatic insufficiency. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Jan;31(1):57–72.

54.         Thorat V, Reddy N, Bhatia S, Bapaye A, Rajkumar JS, Kini DD, et al. Randomised clinical trial: the efficacy and safety of pancreatin enteric-coated minimicrospheres (Creon 40000 MMS) in patients with pancreatic exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis--a double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Sep;36(5):426–36.

55.         de la Iglesia-García D, Huang W, Szatmary P, Baston-Rey I, Gonzalez-Lopez J, Prada-Ramallal G, et al. Efficacy of pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis: systematic review and meta-analysis. Gut. 2017 Aug;66(8):1354–5.

56.         Nguyen NQ, Lebreton L, Smith GS, Jais PH, Schue M, Spoor T. 609 – Results from a Multicenter, Phase Ii, Open-Label, Nonrandomized Study of Ms1819 Spray Dried, a Recombinant Lipase for the Treatment of Exocrine Pancreatic Insufficiency in Patients with Chronic Pancreatitis. Gastroenterology. 2019 May;156(6):S-124.

57.         Singh VK, Schwarzenberg SJ. Pancreatic insufficiency in Cystic Fibrosis. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2017 Nov;16 Suppl 2:S70–8.

58.         Borowitz D, Stevens C, Brettman LR, Campion M, Wilschanski M, Thompson H, et al. Liprotamase long-term safety and support of nutritional status in pancreatic-insufficient cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Feb;54(2):248–57.

59.         Zsóri G, Illés D, Terzin V, Ivány E, Czakó L. Exocrine pancreatic insufficiency in type 1 and type 2 diabetes mellitus: do we need to treat it? A systematic review. Pancreatol Off J Int Assoc Pancreatol IAP Al. 2018 Jul;18(5):559–65.

60.         Radlinger B, Ramoser G, Kaser S. Exocrine Pancreatic Insufficiency in Type 1 and Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep. 2020 Apr 1;20(6):18.

61.         Whitcomb DC, Bodhani A, Beckmann K, Sander-Struckmeier S, Liu S, Fuldeore M, et al. Efficacy and Safety of Pancrelipase/Pancreatin in Patients With Exocrine Pancreatic Insufficiency and a Medical History of Diabetes Mellitus. Pancreas. 2016 Jun;45(5):679–86.

62.         Spagnuolo R, Cosco C, Mancina RM, Ruggiero G, Garieri P, Cosco V, et al. Beta-glucan, inositol and digestive enzymes improve quality of life of patients with inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Jun;21(2 Suppl):102–7.

63.         Tuck CJ, Biesiekierski JR, Schmid-Grendelmeier P, Pohl D. Food Intolerances. Nutrients. 2019 Jul 22;11(7):E1684.

64.         Borghini R, Donato G, Alvaro D, Picarelli A. New insights in IBS-like disorders: Pandora’s box has been opened; a review. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2017;10(2):79–89.

65.         Leeds JS, Hopper AD, Sidhu R, Simmonette A, Azadbakht N, Hoggard N, et al. Some patients with irritable bowel syndrome may have exocrine pancreatic insufficiency. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2010 May;8(5):433–8.

66.         Lähdeaho M-L, Kaukinen K, Laurila K, Vuotikka P, Koivurova O-P, Kärjä-Lahdensuu T, et al. Glutenase ALV003 attenuates gluten-induced mucosal injury in patients with celiac disease. Gastroenterology. 2014 Jun;146(7):1649–58.

67.         König J, Holster S, Bruins MJ, Brummer RJ. Randomized clinical trial: Effective gluten degradation by Aspergillus niger-derived enzyme in a complex meal setting. Sci Rep. 2017 Oct 12;7(1):13100.

68.         Ido H, Matsubara H, Kuroda M, Takahashi A, Kojima Y, Koikeda S, et al. Combination of Gluten-Digesting Enzymes Improved Symptoms of Non-Celiac Gluten Sensitivity: A Randomized Single-blind, Placebo-controlled Crossover Study. Clin Transl Gastroenterol. 2018 Sep 19;9(9):181.

69.         Ojetti V, Ianiro G, Tortora A, D’Angelo G, Di Rienzo TA, Bibbò S, et al. The effect of Lactobacillus reuteri supplementation in adults with chronic functional constipation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Gastrointest Liver Dis JGLD. 2014 Dec;23(4):387–91.

70.         Misselwitz B, Butter M, Verbeke K, Fox MR. Update on lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and clinical management. Gut. 2019 Nov;68(11):2080–91.

71.         Karnik NP, Jan A. Pancrelipase. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021 Jul 21]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534847/

72.         Farmacotherapeutisch Kompas. Pancreasenzymen [Internet]. Zorginstituut Nederland; [cited 2021 Jun 15]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/pancreasenzymen

73.         NPN (Natuur- en gezondheidsProducten Nederland). NPN-lijst met meest gebruikte ‘Enzyme Assay Units.’ NPN (Natuur- en gezondheidsProducten Nederland); 2016 Oct.

74.         Enzyme Technical Association. Orally Administered Enzyme Food Supplement Safety Overview [Internet]. 2012. Available from: https://www.enzymetechnicalassociation.org/wp-content/uploads/2018/10/Orally-Administered-Enzyme-Food-Supplement-Safety-Overview11

75.         Natural Medicines - Professional monograph - Pancreatic enzyme products [Internet]. 2021 [cited 2021 Jun 16]. Available from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=254

76.         Natural Medicines - Professional - Proteolytic Enzymes (Proteases) [Internet]. [cited 2021 Jul 15]. Available from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=1623

77.         Natural Medicines - Professional - Bromelain [Internet]. [cited 2021 Jul 15]. Available from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=895

78.         Natural Medicines - Professional - Papain [Internet]. [cited 2021 Jul 15]. Available from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=69

79.         National Enzyme Company. The Safety of Fungal Enzymes. National Enzyme Company; 2002.